Studio pilota per indagare sui percorsi metabolici mirati che sostengono il cancro al seno triplo negativo

Uno dei segni distintivi riconosciuti delle cellule tumorali è il metabolismo cellulare deregolato, caratterizzato da una maggiore autonomia metabolica rispetto alle cellule non trasformate. Le cellule tumorali mostrano tipicamente un aumento complessivo del metabolismo del glucosio, associato a una maggiore glicolisi aerobica e una ridotta fosforilazione ossidativa, accompagnata dalla necessità di un alto tasso di sintesi di proteine, nucleotidi e acidi grassi per fornire le materie prime per la divisione cellulare. Il 13C-glucosio è un tracciante isotopico stabile non radioattivo che è stato ampiamente utilizzato in vitro, in vivo e nei pazienti in una varietà di contesti patologici per studiare il metabolismo del glucosio, degli amminoacidi e dei lipidi, allo stato stazionario e dopo l'intervento. Il [1,2-13C] glucosio può fornire ulteriori informazioni sull'attività della via ossidativa del pentoso fosfato rispetto alla glicolisi. La somministrazione di 13C-glucosio per via endovenosa è un approccio conveniente e conveniente per analizzare la metabolomica dei tumori umani nei loro microambienti nativi.

Le dipendenze metaboliche dei vari sottotipi di cancro al seno sono poco conosciute. È importante sottolineare che non sono mai state effettuate analisi approfondite dei processi metabolici in situ utilizzati dai tumori al seno triplo negativo (TNBC) utilizzando infusioni di [1,2-13C]-glucosio in vivo in pazienti con TNBC. Nel TNBC, l'attivazione oncogenica delle principali vie di segnalazione porta a un'alterazione della programmazione metabolica con conseguente aumento della dipendenza da nutrienti esogeni come glucosio e glutammina. Questi dati suggeriscono inoltre l'ipotesi che i TNBC possano impiegare un meccanismo cellulare chiamato macropinocitosi per ingerire e degradare l'albumina interstiziale per accumulare glutammina. Questo processo può quindi essere sfruttato per un guadagno terapeutico attraverso un maggiore assorbimento da parte delle cellule che utilizzano la macropinocitosi per soddisfare le loro esigenze metaboliche.

In questo studio, la somministrazione di [1,2-13C]-glucosio a pazienti con TNBC verrà effettuata prima che i pazienti vengano sottoposti a biopsia del loro carcinoma mammario e alla raccolta di campioni di sangue che consentiranno una valutazione approfondita della glicolisi e metabolismo dei lipidi e degli aminoacidi di Joshua Rabinowitz, PhD, della Princeton University, esperto internazionale di metabolomica del cancro. Il pathway RAS e PI3K e altre alterazioni genomiche così come lo stato di attivazione del pathway saranno determinati dal sequenziamento di nuova generazione (NGS) e dall'array proteico in fase inversa (RPPA), e saranno correlati con i risultati metabolici, ed entrambi saranno valutati nel contesto della risposta dei pazienti alla chemioterapia preoperatoria standard.