Isoflavoner og akuttfaserespons ved kronisk nyresvikt

Opptil 40 prosent av pasienter med nyresykdom i sluttstadiet (ESRD) lider av en kronisk inflammatorisk prosess som foreløpig ikke er mottakelig for spesifikk behandling og er assosiert med høy sykelighet og dødelighet. Høye sirkulerende nivåer og produksjon av pro-inflammatoriske cytokiner er en viktig del av denne pågående akutte-faseresponsen, og de antas å forverre mange av de kliniske manifestasjonene av ESRD, inkludert renal osteodystrofi. Som i alle andre inflammatoriske prosesser som har gjennomgått mer omfattende undersøkelser, lover nukleær faktor, Nuclear Factor Kappa-B (NFKB) å være et kritisk cellulært mellomledd av denne akutte-faseresponsen og å være både mediator og mål for inflammatoriske cytokineffekter. I det nåværende søket etter midler som kan være i stand til å oppheve den pågående akuttfaseresponsen til ESRD, har soyaisoflavonene genistein og daidzein dukket opp som potensielt nyttige. Disse isoflavonene finnes i mange soyamat, er tilgjengelige som reseptfrie kosttilskudd og har fått økende oppmerksomhet på grunn av deres biologiske egenskaper og potensial som terapeutiske midler. Hemmende effekter av isoflavonene på tyrosinkinase og NFKB-aktivitet, på inflammatorisk cytokinproduksjon og på oksidativt stress er påvist av denne gruppen og av mange andre etterforskere, og de kan være svært relevante for nyresviktpopulasjonen. I tillegg har vi nylig funnet at inntak av soyamat av ESRD-pasienter resulterer i svært høye blodnivåer av isoflavoner og det tolereres godt.

Det er vår arbeidshypotese at ved kronisk nyresvikt utløser en rekke endogene og eksogene faktorer akuttfaserespons med aktivering av NFKB og produksjon av pro-inflammatoriske cytokiner, og at intervensjon med soyaisoflavoner hemmer NFKB-aktivering og cytokinproduksjon, og dermed blokkerer pågående akuttfaserespons og påvirker positivt klinisk relevante parametere for sykdomsaktivitet i ESRD.

Det spesifikke målet med dette forslaget er å gjennomføre en randomisert, dobbeltblindet diettintervensjonsforsøk hos hemodialysepasienter for å avgjøre om:

1. Kostinntak av soyaisoflavonene av ESRD-pasienter med kliniske tegn på pågående akuttfaserespons reduserer produksjonen av de proinflammatoriske cytokinene TNF-alfa, IL-1 og IL-6 i perifert blod, og endrer dermed balansen mellom disse cytokinene og deres antagonister. sTNF RI, sTNF RII og IL-1ra.
2. Undertrykkelse av inflammatorisk cytokinproduksjon av soyaisoflavoner er assosiert med forbedring av klinisk relevante parametere for sykdomsaktivitet, inkludert forbedring av blodmarkører for akuttfaserespons, og reduserte blodnivåer av markører for metabolsk bensykdom.
3. Inntak av soyaisoflavoner undertrykker NF-KB-aktivitet i monocytiske celler i perifert blod hos ESRD-pasienter, på en måte som er forenlig med endring av cytokinnivåer og kliniske parametre for sykdom.