Isoflavoner och akutfasrespons vid kronisk njursvikt

Upp till 40 procent av patienter med njursjukdom i slutstadiet (ESRD) lider av en kronisk inflammatorisk process som för närvarande inte är mottaglig för specifik behandling och som är associerad med hög sjuklighet och dödlighet. Höga cirkulerande nivåer och produktion av pro-inflammatoriska cytokiner är en väsentlig del av detta pågående akutfassvar och de tros förvärra många av de kliniska manifestationerna av ESRD, inklusive renal osteodystrofi. Liksom i alla andra inflammatoriska processer som har genomgått mer omfattande undersökningar, lovar nukleär faktor, Nuclear Factor Kappa-B (NFKB) att vara en kritisk cellulär intermediär för detta akutfassvar och att vara både mediator och mål för inflammatoriska cytokineffekter. I det aktuella sökandet efter medel som kan motverka det pågående akutfassvaret av ESRD, har sojaisoflavonerna genistein och daidzein dykt upp som potentiellt användbara. Dessa isoflavoner finns i många sojamat, finns tillgängliga som receptfria näringstillskott och har fått växande uppmärksamhet på grund av sina biologiska egenskaper och potential som terapeutiska medel. Hämmande effekter av isoflavonerna på tyrosinkinas- och NFKB-aktivitet, på inflammatorisk cytokinproduktion och på oxidativ stress har visats av denna grupp och av många andra forskare och de kan vara mycket relevanta för njursviktpopulationen. Dessutom har vi nyligen funnit att intag av sojamat av ESRD-patienter resulterar i mycket höga blodnivåer av isoflavoner och det tolereras väl.

Det är vår arbetshypotes att vid kronisk njursvikt utlöser en mängd olika endogena och exogena faktorer ett akutfassvar med aktivering av NFKB och produktion av pro-inflammatoriska cytokiner, och att intervention med sojaisoflavoner hämmar NFKB-aktivering och cytokinproduktion, vilket blockerar pågående akutfassvar och påverkar positivt kliniskt relevanta parametrar för sjukdomsaktivitet i ESRD.

Det specifika syftet med detta förslag är att genomföra en randomiserad, dubbelblind kostinterventionsstudie på hemodialyspatienter för att avgöra om:

1. Kostintag av sojaisoflavonerna av ESRD-patienter med kliniska tecken på pågående akutfassvar minskar produktionen av de proinflammatoriska cytokinerna TNF-alfa, IL-1 och IL-6 i perifert blod, vilket förändrar balansen mellan dessa cytokiner och deras antagonister. sTNF RI, sTNF RII och IL-lra.
2. Undertryckande av inflammatorisk cytokinproduktion av sojaisoflavoner är associerat med förbättring av kliniskt relevanta parametrar för sjukdomsaktivitet, inklusive förbättring av blodmarkörer för akutfassvar och minskade blodnivåer av markörer för metabolisk bensjukdom.
3. Intag av sojaisoflavoner undertrycker NF-KB-aktivitet i perifera blodmonocytceller hos ESRD-patienter, på ett sätt som överensstämmer med förändringar av cytokinnivåer och av kliniska parametrar för sjukdomen.