Behandling av søvnløshet hos pasienter med Parkinsons sykdom: En flersteds, placebokontrollert studie av eszopiklon

Introduksjon og begrunnelse Parkinsons sykdom (PD) er den nest vanligste nevrodegenerative sykdommen i USA, og rammer nesten 1 million amerikanere. Opptil 82 % av personer i lokalsamfunnet med PD klager over søvnforstyrrelser, typisk søvnfragmentering. Denne vanskeligheten med vedlikehold av søvn er ledsaget av en reduksjon i total søvntid og en økning i antall oppvåkninger og våkenhet etter søvn. Interaksjonene mellom PD og søvn er kompliserte og mange PD-pasienter med søvnløshet har samtidige søvnforstyrrelser som REM Sleep Behavior Disorder (RBD), Periodic Limb Movements of Sleep (PLMS) og Sleep Disordered Breathing (SDB). Likevel ser flertallet av pasientene ut til å ha søvnløshet som er et integrert symptom på PD i stedet for å være relatert til spesifikke søvnforstyrrelser. Søvnvansker hos pasienter med PD er uavhengige og viktige prediktorer for dårlig livskvalitet. I tillegg bidrar søvnforstyrrelser til overdreven søvnighet på dagtid (EDS) og dårlig dagfunksjon samt pasienters reduserte entusiasme for daglige hendelser og svekkelse av livskvaliteten til sine ektefelleomsorgspersoner7. Det er derfor en rekke grunner for oss til å ta opp søvnproblemer hos pasienter med PD.

Til tross for den høye forekomsten av søvnproblemer og deres innvirkning på livet til disse individene, har det inntil nylig vært lite forskningsfokus på problemet. Mens forskere nå har begynt å beskrive fenomenologien og epidemiologien til søvn ved PD, har det få behandlingsstudier som det kliniske miljøet kan utlede veiledning fra. Til tross for denne mangelen på bevisbasert klinisk veiledning, indikerer samfunnsundersøkelser at opptil 40 % av pasientene med PD tar sovemedisiner.3 Data publisert i 1999 indikerer at de to mest brukte hypnotika i allmennpraksis var trazodon og zolpidem. Nyere data viser fortsatt at trazodon forskrives enda hyppigere enn zolpidem. Vi har nylig gjennomført en undersøkelse blant 50 eksperter på Parkinsons sykdom og funnet ut at de mest brukte hypnotika var zolpidem og trazodon. Det er også verdt å merke seg at disse ekspertene estimerte at 40 % av pasientene deres med PD brukte sovemedisiner.

Vi har da følgende kliniske problemstilling ved behandling av pasienter med PD. Søvnløshet er svært vanlig og er sterkt assosiert med en rekke uønskede utfall, men det er ingen kontrollerte data som kan veilede tilnærmingen til behandlingen av disse personene. Likevel ser det ut til at klinikere bruker en rekke hypnotika, hovedsakelig zolpidem og trazodon, som ingen av dem har blitt evaluert ved PD eller for langtidsbruk.

Mål

For å teste sikkerheten og effekten av eszopiklon for behandling av søvnløshet hos pasienter med Parkinsons sykdom

Hypotese

Eszopiklon vil gi signifikant større forbedring enn placebo i pasientrapportert total søvntid (dagbøker) hos pasienter med PD i en seks ukers studie.

Studiedesign og varighet

Dette vil være en multi-site, dobbeltblind, placebokontrollert, to-arm, parallell gruppe, fastdose-studie som vil vare i 6 uker. Sytti pasienter på fire steder (30 på PI-stedet og totalt 40 pasienter på tre eksterne steder) vil bli like randomisert til eszopiklon eller placebo.

Foreløpig undersøkelse vil foregå på telefon. Inkluderings- og eksklusjonskriterier er listet opp nedenfor. De personene som fremstår som passende vil bli planlagt for et personlig screeningbesøk og vil signere informert samtykke. Ved screeningbesøket vil en detaljert søvn, medisinsk og psykiatrisk historie, og en rekke demografiske bakgrunnsskjemaer (se hendelsesplan - vedlegg A) bli fullført.

Personer som oppfyller alle opptakskriterier vil bli planlagt for et polysomnogram på slutten av en to-ukers baseline-periode, hvor de vil føre søvn-våkendagbøker. De som oppfyller kriteriene for søvnløshet mottar polysomnografiske evalueringer over natten for å screene for primære søvnforstyrrelser av REM Sleep Behavior Disorder (RBD), Periodic Limb Movements of Sleep (PLMS) og Sleep Disorder Breathing (SBD). For å minimere kostnadene planlegger vi å oppnå én eller to netter med baseline PSG-evaluering, avhengig av mengden total søvntid observert den første natten av opptak. Pasienter som viser 4 timer eller mer total søvn, inkludert minst 30 minutter totalt REM-søvn, vil kun få en natts PSG-evaluering. Disse verdiene ble valgt som minimum nødvendig søvnmengde for å evaluere samtidige søvnforstyrrelser. Pasienter som ikke oppfyller disse kriteriene den første natten, eller hvis resultater er tvetydige, vil få en ny natt med baseline-evaluering. Ekskluderingskriteriene vil gjelde for hver natt. Hvis det ikke er tilstrekkelig søvn hver natt, vil pasienten bli ekskludert.

Polysomnografisk evaluering vil bli utført ved bruk av standard nattlige polysomnografiske prosedyrer. Denne består av 2 monopolare elektroencefalografiske (EEG) ledninger (C3-A2 og O1-A2), 2 monopolare elektrookulogrammer (EOG), bipolare submentale (hake) og høyre og venstre tibialis (ben) elektromyogram (EMG), og elektrokardiogram ( EKG). Respirasjonsluftstrømmen vil bli overvåket ved bruk av et termoelement (Pro-Tech Services, Inc.), plassert ved nesen og munnen. Respirasjonsanstrengelse vil bli målt ved pletysmografi ved bruk av piezoelektriske sensorer (Pro-Tech Services, Inc.) Snorking vil bli registrert ved bruk av en snorkesensor (Pro-Tech Services, Inc.). Arteriell oksygenmetning vil bli målt med en fingersonde og pulsoksymeter (Nonin). Alle forsøkspersoner vil bli tatt opp på video under PSG-evalueringen for å gi posisjons- og atferdsinformasjon angående søvnepisoden deres. Alle søvnparametere vil bli samlet inn samtidig av et datastyrt innsamlingssystem (REMbrandt, Medcare Diagnostics). Søvn vil bli scoret i 30-sekunders epoker i henhold til standardkriteriene til Rechtschaffen og Kales.

De som oppfyller inngangskriteriene vil da like tilfeldig tildeles eszopiklon- eller placebobehandling i 6 uker. Begge gruppene vil motta piller med like utseende som skal tas hver natt. Doseringen i studien vil bli fastsatt og stratifisert etter alder: de under 65 år vil få 3 mg eszopiklon eller tilsvarende placebo om natten; de 65 år eller eldre vil få 2 mg eszopiklon eller placebo om natten.

Pasienter vil ha besøk på skjermen, en midlertidig telefonkontakt for å gjennomgå søvndagbøkene, PSG, baseline og uke 2, 4 og 6, hvor medisinering vil bli overvåket og pilleinntak, terapeutisk respons og uønskede hendelser vil bli gjennomgått. Prosedyrene som gjøres ved hvert besøk er oppført i vedlegg A. Alle grupper vil registrere søvn- og våkendagbøker i løpet av 2 ukers screeningfasen og i de første seks ukene av studien.

Pasienter vil bli spurt, men ikke pålagt å gi en omsorgsperson som vil fylle ut spørreskjemaer ved skjermbesøket og uke 6-besøket.

Pasienter som avslutter for tidlig eller som fortsetter i utprøvingen til slutten, vil slutte med medisinering og fortsette å registrere dagbøker i en uke, hvoretter de kommer tilbake for det siste besøket.