Leczenie bezsenności u pacjentów z chorobą Parkinsona: wieloośrodkowe, kontrolowane placebo badanie eszopiklonu

Wstęp i uzasadnienie Choroba Parkinsona (chP) jest drugą najczęstszą chorobą neurodegeneracyjną w Stanach Zjednoczonych, dotykającą prawie 1 milion Amerykanów. Aż 82% osób mieszkających w społeczności z PD skarży się na zaburzenia snu, zwykle fragmentację snu. Tej trudności z utrzymaniem snu towarzyszy skrócenie całkowitego czasu snu oraz wzrost liczby przebudzeń i czuwania po zaśnięciu. Interakcje między PD a snem są skomplikowane, a wielu pacjentów z PD cierpiących na bezsenność ma współistniejące zaburzenia snu, takie jak zaburzenie zachowania podczas snu REM (RBD), okresowe ruchy kończyn podczas snu (PLMS) i zaburzenia oddychania podczas snu (SDB). Niemniej jednak wydaje się, że większość pacjentów ma bezsenność, która jest integralnym objawem PD, a nie jest związana z określonymi zaburzeniami snu. Trudności ze snem u pacjentów z PD są niezależnymi i ważnymi predyktorami złej jakości życia. Ponadto zaburzenia snu przyczyniają się do nadmiernej senności w ciągu dnia (EDS) i złego funkcjonowania w ciągu dnia, a także do zmniejszenia entuzjazmu pacjentów do codziennych wydarzeń i pogorszenia jakości życia ich współmałżonków-opiekunów7. Istnieje zatem wiele powodów, dla których powinniśmy zajmować się problemami ze snem u pacjentów z PD.

Pomimo dużej częstości występowania problemów ze snem i ich wpływu na życie tych osób, do niedawna niewiele badań skupiało się na tym problemie. Podczas gdy badacze zaczęli już opisywać fenomenologię i epidemiologię snu w PD, istnieje niewiele badań dotyczących leczenia, z których społeczność kliniczna może czerpać wskazówki. Pomimo tego braku wytycznych klinicznych opartych na dowodach, badania społeczne wskazują, że nawet 40% pacjentów z PD przyjmuje tabletki nasenne.3 Dane opublikowane w 1999 roku wskazują, że dwoma najczęściej stosowanymi lekami nasennymi w praktyce ogólnej były trazodon i zolpidem. Nowsze dane nadal wskazują, że trazodon jest przepisywany nawet częściej niż zolpidem. Niedawno zakończyliśmy ankietę wśród 50 ekspertów zajmujących się chorobą Parkinsona i stwierdziliśmy, że najczęściej stosowanymi środkami nasennymi były zolpidem i trazodon. Warto również zauważyć, że ci eksperci oszacowali, że 40% ich pacjentów z PD stosowało leki nasenne.

Mamy zatem następujący problem kliniczny w leczeniu pacjentów z PD. Bezsenność jest bardzo powszechna i silnie związana z różnymi niepożądanymi skutkami, ale nie ma kontrolowanych danych, które mogłyby ukierunkować podejście do leczenia tych osób. Niemniej jednak wydaje się, że klinicyści używają wielu leków nasennych, głównie zolpidemu i trazodonu, z których żaden nie został oceniony w PD ani w przypadku długotrwałego stosowania.

Cele

Badanie bezpieczeństwa i skuteczności eszopiklonu w leczeniu bezsenności u pacjentów z chorobą Parkinsona

Hipoteza

Eszopiklon spowoduje znacznie większą poprawę niż placebo w zakresie całkowitego czasu snu zgłaszanego przez pacjentów (dzienniki) u pacjentów z chorobą Parkinsona w sześciotygodniowym badaniu.

Projekt badania i czas trwania

Będzie to wieloośrodkowa, podwójnie ślepa, kontrolowana placebo, dwuramienna, równoległa próba z ustaloną dawką, która potrwa 6 tygodni. Siedemdziesięciu pacjentów w czterech ośrodkach (30 w ośrodku PI i łącznie 40 pacjentów w trzech ośrodkach zewnętrznych) zostanie w równym stopniu losowo przydzielonych do grupy otrzymującej eszopiklon lub placebo.

Wstępna weryfikacja zostanie przeprowadzona telefonicznie. Kryteria włączenia i wyłączenia są wymienione poniżej. Osoby, które wydają się odpowiednie, zostaną zaplanowane na osobistą wizytę przesiewową i podpiszą świadomą zgodę. Podczas wizyty przesiewowej zostanie sporządzona szczegółowa historia snu, historia medyczna i psychiatryczna oraz różne formularze demograficzne tła (patrz Harmonogram wydarzeń - Załącznik A).

Osoby spełniające wszystkie kryteria wstępne zostaną zaplanowane na polisomnogram pod koniec dwutygodniowego okresu podstawowego, podczas którego będą prowadzić dzienniki snu i czuwania. Ci, którzy spełniają kryteria bezsenności, otrzymują całonocną ocenę polisomnograficzną w celu wykrycia pierwotnych zaburzeń snu w postaci zaburzeń zachowania podczas snu REM (RBD), okresowych ruchów kończyn podczas snu (PLMS) i zaburzeń oddychania podczas snu (SBD). Aby zminimalizować koszty, planujemy uzyskać jedną lub dwie noce podstawowej oceny PSG, w zależności od ilości całkowitego czasu snu zaobserwowanego podczas pierwszej nocy rejestracji. Pacjenci, którzy wykażą 4 godziny lub więcej całkowitego snu, w tym co najmniej 30 minut snu REM, otrzymają ocenę PSG tylko przez jedną noc. Wartości te wybrano jako minimalną niezbędną ilość snu do oceny współistniejących zaburzeń snu. Pacjenci, którzy nie spełnią tych kryteriów pierwszej nocy lub których wyniki są niejednoznaczne, otrzymają ocenę wyjściową drugiej nocy. Kryteria wykluczenia będą miały zastosowanie do dowolnej nocy. Jeśli którejś nocy nie będzie wystarczającej ilości snu, pacjent zostanie wykluczony.

Ocena polisomnograficzna zostanie przeprowadzona przy użyciu standardowych nocnych procedur polisomnograficznych. Składa się z 2 jednobiegunowych elektroencefalograficznych (EEG) odprowadzeń (C3-A2 i O1-A2), 2 jednobiegunowych elektrookulogramów (EOG), dwubiegunowych elektromiogramów podbródka (podbródek) oraz elektromiogramów (EMG) mięśnia piszczelowego prawej i lewej nogi) oraz elektrokardiogramu ( EKG). Przepływ powietrza w drogach oddechowych będzie monitorowany za pomocą termopary (Pro-Tech Services, Inc.), umieszczonej na nosie i ustach. Wysiłek oddechowy będzie mierzony za pomocą pletyzmografii przy użyciu czujników piezoelektrycznych (Pro-Tech Services, Inc.). Chrapanie będzie rejestrowane za pomocą czujnika chrapania (Pro-Tech Services, Inc.). Nasycenie krwi tętniczej tlenem będzie mierzone sondą palcową i pulsoksymetrem (Nonin). Wszyscy badani zostaną nagrani na wideo podczas oceny PSG, aby dostarczyć informacji o pozycji i zachowaniu dotyczących ich epizodu snu. Wszystkie parametry snu będą zbierane jednocześnie przez skomputeryzowany system akwizycji (REMbrandt, Medcare Diagnostics). Sen będzie oceniany w 30-sekundowych epokach zgodnie ze standardowymi kryteriami Rechtschaffen i Kales.

Osoby spełniające kryteria wstępne zostaną następnie równie losowo przydzielone do leczenia eszopiklonem lub placebo przez 6 tygodni. Obie grupy otrzymają jednakowo wyglądające pigułki do zażycia każdej nocy. Dawkowanie w badaniu zostanie ustalone i podzielone według wieku: osoby poniżej 65 roku życia otrzymają 3 mg eszopiklonu lub odpowiadającego mu placebo na noc; osoby w wieku 65 lat lub starsze otrzymają wieczorem 2 mg eszopiklonu lub placebo.

Pacjenci będą mieli wizyty na ekranie, tymczasowy kontakt telefoniczny w celu przeglądu dzienników snu, PSG, wartości wyjściowych i tygodni 2, 4 i 6, podczas których leki będą monitorowane i przyjmowane pigułki, odpowiedź terapeutyczna i zdarzenia niepożądane będą przeglądane. Procedury przeprowadzane podczas każdej wizyty są wymienione w Załączniku A. Wszystkie grupy będą rejestrować dzienniczki snu i czuwania podczas 2-tygodniowej fazy przesiewowej i przez pierwsze sześć tygodni badania.

Pacjenci zostaną poproszeni, ale nie będą zobowiązani do zapewnienia opiekuna, który wypełni kwestionariusze podczas wizyty przesiewowej i wizyty w 6. tygodniu.

Pacjenci, którzy zakończą badanie przedwcześnie lub będą kontynuować badanie do końca, przerwą przyjmowanie leków i będą kontynuować prowadzenie dzienników przez tydzień, po czym wrócą na ostatnią wizytę.