Лечение бессонницы у пациентов с болезнью Паркинсона: многоцентровое плацебо-контролируемое исследование эзопиклона

Введение и обоснование Болезнь Паркинсона (БП) является вторым наиболее распространенным нейродегенеративным заболеванием в США, которым страдает почти 1 миллион американцев. До 82% проживающих в сообществе людей с БП жалуются на нарушения сна, как правило, на фрагментацию сна. Это затруднение с поддержанием сна сопровождается уменьшением общей продолжительности сна и увеличением числа пробуждений и бодрствований после сна. Взаимодействия между БП и сном сложны, и многие пациенты с БП с бессонницей имеют сопутствующие расстройства сна, такие как расстройство поведения во время быстрого сна (RBD), периодические движения конечностей во сне (PLMS) и нарушение дыхания во сне (SDB). Тем не менее, у большинства пациентов бессонница, по-видимому, является неотъемлемым симптомом БП, а не связана с конкретными нарушениями сна. Нарушения сна у пациентов с БП являются независимыми и важными предикторами низкого качества жизни. Кроме того, нарушения сна способствуют чрезмерной дневной сонливости (EDS) и плохому функционированию в дневное время, а также снижению энтузиазма пациентов в отношении повседневных событий и ухудшению качества жизни их супругов, ухаживающих за ними7. Таким образом, у нас есть множество причин для решения проблем со сном у пациентов с БП.

Несмотря на высокую распространенность проблем со сном и их влияние на жизнь этих людей, до недавнего времени этой проблеме уделялось мало внимания. В то время как исследователи уже начали описывать феноменологию и эпидемиологию сна при БП, существует мало исследований по лечению, из которых клиническое сообщество может получить рекомендации. Несмотря на отсутствие основанных на фактических данных клинических рекомендаций, опросы населения показывают, что до 40% пациентов с болезнью Паркинсона принимают снотворное.3 Данные, опубликованные в 1999 г., показывают, что двумя наиболее часто используемыми снотворными средствами в общей практике были тразодон и золпидем. Более свежие данные продолжают показывать, что тразодон назначают даже чаще, чем золпидем. Недавно мы завершили опрос 50 специалистов по болезни Паркинсона и обнаружили, что наиболее часто используемыми снотворными средствами являются золпидем и тразодон. Следует также отметить, что, по оценкам этих экспертов, 40% их пациентов с болезнью Паркинсона принимали снотворные.

Таким образом, мы имеем следующую клиническую проблему при лечении пациентов с БП. Бессонница очень распространена и тесно связана с различными неблагоприятными исходами, но нет контролируемых данных, которые могли бы определить подход к лечению этих людей. Тем не менее, клиницисты, по-видимому, используют ряд снотворных, главным образом золпидем и тразодон, ни один из которых не оценивался при БП или для длительного применения.

Цели

Проверить безопасность и эффективность эзопиклона для лечения бессонницы у пациентов с болезнью Паркинсона.

Гипотеза

Эзопиклон приведет к значительно большему улучшению, чем плацебо, в отношении общего времени сна (дневники) пациентов с болезнью Паркинсона в шестинедельном испытании.

Дизайн и продолжительность исследования

Это будет многоцентровое, двойное слепое, плацебо-контролируемое, две группы, параллельные группы, испытание с фиксированной дозой, которое продлится 6 недель. Семьдесят пациентов в четырех центрах (30 в центре ИП и всего 40 пациентов в трех внешних центрах) будут в равной степени рандомизированы для получения эзопиклона или плацебо.

Предварительный отбор будет проводиться по телефону. Критерии включения и исключения перечислены ниже. Те лица, которые кажутся подходящими, будут назначены для личного скринингового визита и подпишут информированное согласие. Во время скринингового визита будет составлен подробный сон, медицинский и психиатрический анамнез, а также различные фоновые демографические данные (см. График мероприятий - Приложение А).

Субъекты, отвечающие всем критериям входа, будут назначены на полисомнограмму в конце двухнедельного базового периода, в течение которого они будут вести дневники сна и бодрствования. Те, кто соответствует критериям бессонницы, проходят ночную полисомнографическую оценку для скрининга первичных нарушений сна, таких как расстройство поведения во время быстрого сна (RBD), периодические движения конечностей во сне (PLMS) и нарушение дыхания во сне (SBD). Чтобы свести к минимуму затраты, мы планируем получить базовую оценку ПСГ за одну или две ночи, в зависимости от количества общего времени сна, наблюдаемого в первую ночь записи. Пациенты, которые показывают 4 часа или более полного сна, включая не менее 30 минут быстрого сна, получат только одну ночь оценки ПСГ. Эти значения были выбраны как минимально необходимое количество сна для оценки сопутствующих нарушений сна. Пациенты, которые не соответствуют этим критериям в первую ночь или чьи результаты сомнительны, получат базовую оценку во вторую ночь. Критерии исключения будут применяться к любой ночи. Если нет достаточного сна в любую ночь, пациент будет исключен.

Полисомнографическая оценка будет проводиться с использованием стандартных ночных полисомнографических процедур. Он состоит из 2 монополярных электроэнцефалографических (ЭЭГ) отведений (C3-A2 и O1-A2), 2 монополярных электроокулограмм (ЭОГ), биполярных подбородочных (подбородок) и правой и левой большеберцовых (ног) электромиограмм (ЭМГ) и электрокардиограммы ( ЭКГ). Дыхательный поток воздуха будет контролироваться с помощью термопары (Pro-Tech Services, Inc.), помещенной в нос и рот. Дыхательное усилие будет измеряться с помощью плетизмографии с использованием пьезоэлектрических датчиков (Pro-Tech Services, Inc.). Храп будет записываться с помощью датчика храпа (Pro-Tech Services, Inc.). Насыщение артериальной крови кислородом будет измеряться с помощью пальцевого датчика и пульсоксиметра (нонин). Все испытуемые будут сниматься на видео во время оценки полисомнографии, чтобы предоставить информацию о положении и поведении в отношении их эпизода сна. Все параметры сна будут одновременно собираться компьютеризированной системой сбора данных (REMbrandt, Medcare Diagnostics). Сон будет оцениваться по 30-секундным периодам в соответствии со стандартными критериями Рехтшаффена и Калеса.

Затем те, кто соответствует критериям включения, будут в равной степени случайным образом распределены для получения лечения эсзопиклоном или плацебо в течение 6 недель. Обе группы будут получать таблетки одинакового вида, которые нужно принимать каждую ночь. Дозировка в исследовании будет фиксированной и стратифицированной по возрасту: лица моложе 65 лет будут получать 3 мг эсзопиклона или соответствующее плацебо на ночь; лица в возрасте 65 лет и старше будут получать 2 мг эсзопиклона или плацебо на ночь.

Пациентов будут посещать при скрининге, промежуточный контакт по телефону для просмотра дневников сна, полисомнографии, исходного уровня и недели 2, 4 и 6, на которых будет контролироваться прием лекарств и анализироваться прием таблеток, терапевтический ответ и побочные эффекты. Процедуры, выполняемые при каждом посещении, перечислены в Приложении А. Все группы будут вести дневники сна и бодрствования в течение 2-недельной фазы скрининга и в течение первых шести недель исследования.

Пациентам будет предложено, но от них не требуется предоставить сиделку, которая будет заполнять анкеты во время скринингового визита и визита на 6-й неделе.

Пациенты, которые досрочно прекратят участие в исследовании или продолжат участие в нем до конца, прекратят прием лекарств и продолжат вести дневник в течение одной недели, после чего они вернутся на последний визит.