Tratamiento del insomnio en pacientes con enfermedad de Parkinson: un estudio multicéntrico controlado con placebo de eszopiclona

Introducción y justificación La enfermedad de Parkinson (EP) es la segunda enfermedad neurodegenerativa más común en los EE. UU. y afecta a casi 1 millón de estadounidenses. Hasta el 82 % de las personas con EP que viven en la comunidad se quejan de trastornos del sueño, por lo general fragmentación del sueño. Esta dificultad con el mantenimiento del sueño se acompaña de una disminución del tiempo total de sueño y un aumento en el número de despertares y vigilias después del sueño. Las interacciones entre la EP y el sueño son complicadas y muchos pacientes de EP con insomnio tienen trastornos del sueño concomitantes, como el trastorno del comportamiento del sueño REM (RBD), los movimientos periódicos de las extremidades durante el sueño (PLMS) y los trastornos respiratorios del sueño (SDB). No obstante, la mayoría de los pacientes parecen tener insomnio que es un síntoma integral de la EP en lugar de estar relacionado con trastornos del sueño específicos. Las dificultades para dormir en pacientes con EP son predictores independientes e importantes de mala calidad de vida. Además, los trastornos del sueño contribuyen a la somnolencia diurna excesiva (EDS) y al funcionamiento diurno deficiente, así como a la reducción del entusiasmo de los pacientes por los eventos diarios y al deterioro de la calidad de vida de sus cuidadores cónyuges7. Hay, por lo tanto, una variedad de razones para que abordemos los problemas del sueño en pacientes con EP.

A pesar de la alta prevalencia de los problemas de sueño y su impacto en la vida de estos individuos, ha habido, hasta hace poco tiempo, poca investigación centrada en el problema. Si bien los investigadores ahora han comenzado a describir la fenomenología y la epidemiología del sueño en la EP, hay pocos estudios de tratamiento de los cuales la comunidad clínica pueda obtener orientación. A pesar de esta falta de orientación clínica basada en evidencia, las encuestas comunitarias indican que hasta el 40 % de los pacientes con EP están tomando pastillas para dormir.3 Los datos publicados en 1999 indican que los dos hipnóticos más utilizados en la práctica general fueron la trazodona y el zolpidem. Los datos más recientes continúan mostrando que la trazodona se receta incluso con más frecuencia que el zolpidem. Recientemente completamos una encuesta de 50 expertos en la enfermedad de Parkinson y descubrimos que los hipnóticos más utilizados fueron zolpidem y trazodona. Cabe destacar también que estos expertos estimaron que el 40 % de sus pacientes con EP estaban usando medicamentos para dormir.

Tenemos entonces el siguiente problema clínico en el tratamiento de pacientes con EP. El insomnio es muy común y está fuertemente asociado con una variedad de resultados adversos, pero no hay datos controlados que puedan guiar el enfoque del tratamiento de estos individuos. Sin embargo, los médicos parecen estar usando varios hipnóticos, principalmente zolpidem y trazodona, ninguno de los cuales ha sido evaluado en la EP o para uso a largo plazo.

Objetivos

Probar la seguridad y eficacia de la eszopiclona para el tratamiento del insomnio en pacientes con enfermedad de Parkinson

Hipótesis

La eszopiclona dará como resultado una mejora significativamente mayor que el placebo en el tiempo total de sueño informado por el paciente (diarios) en pacientes con EP en un ensayo de seis semanas.

Diseño y duración del estudio

Este será un ensayo multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, de dos brazos, de grupos paralelos y de dosis fija que durará 6 semanas. Setenta pacientes en cuatro sitios (30 en el sitio del PI y un total de 40 pacientes en tres sitios externos) serán igualmente aleatorizados para recibir eszopiclona o placebo.

La evaluación preliminar se realizará por teléfono. Los criterios de inclusión y exclusión se enumeran a continuación. A aquellas personas que parezcan apropiadas se les programará una visita de evaluación en persona y firmarán un consentimiento informado. En la visita de selección, se completará un historial médico, psiquiátrico y del sueño detallado, y una variedad de formularios demográficos de antecedentes (consulte el Programa de eventos - Apéndice A).

A los sujetos que cumplan con todos los criterios de ingreso se les programará un polisomnograma al final de un período de referencia de dos semanas durante el cual mantendrán diarios de sueño y vigilia. Aquellos que cumplen con los criterios para el insomnio reciben evaluaciones polisomnográficas durante la noche para detectar trastornos primarios del sueño del trastorno de comportamiento del sueño REM (RBD), movimientos periódicos de las extremidades del sueño (PLMS) y trastornos respiratorios del sueño (SBD). Para minimizar el costo, planeamos obtener una o dos noches de evaluación de PSG de referencia, según la cantidad de tiempo total de sueño observado en la primera noche de registro. Los pacientes que muestren 4 horas o más de sueño total, incluidos al menos 30 minutos en total de sueño REM, recibirán solo una noche de evaluación de PSG. Estos valores se seleccionaron como la cantidad mínima necesaria de sueño para evaluar los trastornos del sueño concomitantes. Los pacientes que no cumplan con estos criterios en la primera noche, o cuyos resultados sean equívocos, recibirán una segunda noche de evaluación inicial. Los criterios de exclusión se aplicarán a cualquiera de las dos noches. Si no duerme lo suficiente en ninguna de las dos noches, el paciente será excluido.

La evaluación polisomnográfica se realizará utilizando procedimientos polisomnográficos nocturnos estándar. Consta de 2 derivaciones electroencefalográficas (EEG) monopolares (C3-A2 y O1-A2), 2 electrooculogramas (EOG) monopolares, electromiogramas (EMG) bipolar submentoniano (mentón) y tibial derecho e izquierdo (pierna) y electrocardiograma ( electrocardiograma). El flujo de aire respiratorio se controlará mediante el uso de un termopar (Pro-Tech Services, Inc.), colocado en la nariz y la boca. El esfuerzo respiratorio se medirá mediante pletismografía utilizando sensores piezoeléctricos (Pro-Tech Services, Inc.) Los ronquidos se registrarán mediante el uso de un sensor de ronquidos (Pro-Tech Services, Inc.). La saturación de oxígeno arterial se medirá con una sonda digital y un oxímetro de pulso (Nonin). Todos los sujetos serán grabados en video durante la evaluación de PSG para proporcionar información de posición y comportamiento con respecto a su episodio de sueño. Todos los parámetros del sueño serán recopilados simultáneamente por un sistema de adquisición computarizado (REMbrandt, Medcare Diagnostics). El sueño se puntuará en períodos de 30 segundos según los criterios estándar de Rechtschaffen y Kales.

Aquellos que cumplan con los criterios de ingreso serán asignados igualmente al azar para recibir tratamiento con eszopiclona o placebo durante 6 semanas. Ambos grupos recibirán píldoras de apariencia similar para tomar cada noche. La dosificación en el ensayo será fija y estratificada por edad: los menores de 65 años recibirán 3 mg de eszopiclona o un placebo correspondiente por la noche; los mayores de 65 años recibirán 2 mg de eszopiclona o placebo por la noche.

Los pacientes tendrán visitas en la pantalla, un contacto telefónico provisional para revisar los diarios de sueño, PSG, línea de base y las semanas 2, 4 y 6, en las que se controlará la medicación y se revisará la ingesta de píldoras, la respuesta terapéutica y los eventos adversos. Los procedimientos realizados en cada visita se enumeran en el Apéndice A. Todos los grupos registrarán diarios de sueño y vigilia durante la fase de selección de 2 semanas y durante las primeras seis semanas del estudio.

Se les pedirá a los pacientes, pero no se les exigirá, que proporcionen un cuidador que completará los cuestionarios en la visita de selección y en la visita de la semana 6.

Los pacientes que terminen prematuramente o que continúen en el ensayo hasta el final suspenderán la medicación y continuarán registrando diarios durante una semana, momento en el cual regresarán para la visita final.