Behandling av sömnlöshet hos patienter med Parkinsons sjukdom: en placebokontrollerad studie på flera platser av eszopiklon

Inledning och motivering Parkinsons sjukdom (PD) är den näst vanligaste neurodegenerativa sjukdomen i USA, som drabbar nästan 1 miljon amerikaner. Upp till 82 % av personer som bor i samhället med PD klagar över sömnstörningar, vanligtvis sömnfragmentering. Denna svårighet med att underhålla sömnen åtföljs av en minskning av den totala sömntiden och en ökning av antalet uppvaknanden och vakenhet efter sömn. Interaktionerna mellan PD och sömn är komplicerade och många PD-patienter med sömnlöshet har samtidiga sömnstörningar som REM Sleep Behavior Disorder (RBD), Periodic Limb Movements of Sleep (PLMS) och Sleep Disordered Breathing (SDB). Icke desto mindre verkar majoriteten av patienterna ha sömnlöshet som är ett integrerat symptom på PD snarare än att vara relaterat till specifika sömnstörningar. Sömnsvårigheter hos patienter med PD är oberoende och viktiga prediktorer för dålig livskvalitet. Dessutom bidrar sömnstörningar till överdriven sömnighet under dagen (EDS) och dålig funktion under dagtid samt patienters minskade entusiasm för dagliga händelser och försämring av livskvaliteten för deras vårdgivare7. Det finns därför en mängd olika skäl för oss att ta itu med sömnproblem hos patienter med PD.

Trots den höga förekomsten av sömnproblem och deras inverkan på livet för dessa individer har det tills nyligen funnits lite forskningsfokus på problemet. Medan forskare nu har börjat beskriva fenomenologin och epidemiologin för sömn vid PD, finns det få behandlingsstudier från vilka det kliniska samhället kan hämta vägledning. Trots denna brist på bevisbaserad klinisk vägledning visar samhällsundersökningar att upp till 40 % av patienterna med PD tar sömntabletter.3 Data publicerade 1999 indikerar att de två vanligaste sömnläkemedlen i allmänmedicin var trazodon och zolpidem. Nyare data fortsätter att visa att trazodon förskrivs ännu oftare än zolpidem. Vi har nyligen genomfört en undersökning av 50 experter på Parkinsons sjukdom och funnit att de vanligaste sömnmedlen var zolpidem och trazodon. Att notera är också att dessa experter uppskattade att 40 % av deras patienter med PD använde sömnmediciner.

Vi har då följande kliniska problem vid behandling av patienter med PD. Sömnlöshet är mycket vanligt och är starkt förknippat med en mängd olika negativa utfall men det finns inga kontrollerade data som kan vägleda tillvägagångssättet för behandlingen av dessa individer. Icke desto mindre verkar läkare använda ett antal sömnmedel, främst zolpidem och trazodon, av vilka ingen har utvärderats vid PD eller för långtidsanvändning.

Mål

Att testa säkerheten och effekten av eszopiklon för behandling av sömnlöshet hos patienter med Parkinsons sjukdom

Hypotes

Eszopiklon kommer att resultera i signifikant större förbättring än placebo i patientrapporterad total sömntid (dagböcker) hos patienter med PD i en sex veckors studie.

Studiedesign och varaktighet

Detta kommer att vara en multi-site, dubbelblind, placebokontrollerad, tvåarmad, parallell grupp, fast dosstudie som kommer att pågå i 6 veckor. Sjuttio patienter på fyra platser (30 på PI:s plats och totalt 40 patienter på tre externa platser) kommer att randomiseras lika till eszopiklon eller placebo.

Preliminär granskning kommer att genomföras per telefon. Inklusions- och uteslutningskriterier listas nedan. De personer som verkar lämpliga kommer att schemaläggas för ett personligt screeningbesök och kommer att underteckna informerat samtycke. Vid screeningbesöket kommer en detaljerad sömn, medicinsk och psykiatrisk historia och en mängd olika demografiska bakgrundsformer att fyllas i (se schema över händelser - Appendix A).

Försökspersoner som uppfyller alla inträdeskriterier kommer att schemaläggas för ett polysomnogram i slutet av en tvåveckors baslinjeperiod under vilken de kommer att föra sömn-vakendagböcker. De som uppfyller kriterierna för sömnlöshet får över natten polysomnografiska utvärderingar för att screena för primära sömnstörningar av REM Sleep Behavior Disorder (RBD), Periodic Limb Movements of Sleep (PLMS) och Sleep Disordered Breathing (SBD). För att minimera kostnaden planerar vi att erhålla en eller två nätter av baslinje-PSG-utvärdering, beroende på mängden total sömntid som observerats den första natten av inspelningen. Patienter som uppvisar 4 timmars eller mer total sömn, inklusive minst 30 min totalt REM-sömn, kommer att få endast en natts PSG-utvärdering. Dessa värden valdes ut som den minsta nödvändiga mängden sömn för att utvärdera samtidiga sömnstörningar. Patienter som inte uppfyller dessa kriterier den första natten, eller vars resultat är tvetydiga, kommer att få en andra natts baslinjeutvärdering. Uteslutningskriterierna kommer att gälla för endera natten. Om det inte finns tillräckligt med sömn endera natten kommer patienten att uteslutas.

Polysomnografisk utvärdering kommer att utföras med användning av vanliga nattliga polysomnografiska procedurer. Detta består av 2 monopolära elektroencefalografiska (EEG) avledningar (C3-A2 och O1-A2), 2 monopolära elektrookulogram (EOG), bipolära submentala (hakan) och höger och vänster tibialis (ben) elektromyogram (EMG), och elektrokardiogram ( EKG). Andningsluftflödet kommer att övervakas med hjälp av ett termoelement (Pro-Tech Services, Inc.), placerat vid näsan och munnen. Andningsansträngning kommer att mätas med pletysmografi med piezoelektriska sensorer (Pro-Tech Services, Inc.). Snarkning kommer att registreras med hjälp av en snarkningssensor (Pro-Tech Services, Inc.). Arteriell syremättnad kommer att mätas med en fingersond och pulsoximeter (Nonin). Alla försökspersoner kommer att videofilmas under PSG-utvärderingen för att ge positions- och beteendeinformation om deras sömnepisod. Alla sömnparametrar kommer att samlas in samtidigt av ett datoriserat insamlingssystem (REMbrandt, Medcare Diagnostics). Sömn kommer att bedömas i 30-sekunders epoker enligt standardkriterierna för Rechtschaffen och Kales.

De som uppfyller inträdeskriterierna kommer sedan att lika slumpmässigt tilldelas eszopiklon- eller placebobehandling i 6 veckor. Båda grupperna kommer att få likadana piller som ska tas varje natt. Doseringen i försöket kommer att fastställas och stratifieras efter ålder: de under 65 år kommer att få 3 mg eszopiklon eller motsvarande placebo på natten; de 65 år eller äldre kommer att få 2 mg eszopiklon eller placebo på natten.

Patienterna kommer att ha besök på skärmen, en tillfällig telefonkontakt för att granska sömndagböckerna, PSG, baslinje och veckorna 2, 4 och 6, där medicinering kommer att övervakas och pillerintag, terapeutiskt svar och biverkningar kommer att ses över. Procedurerna som görs vid varje besök är listade i bilaga A. Alla grupper kommer att registrera sömn-vakna dagböcker under 2 veckors screeningfasen och under de första sex veckorna av studien.

Patienterna kommer att tillfrågas men inte behöva tillhandahålla en vårdgivare som kommer att fylla i frågeformulär vid skärmbesöket och vecka 6 besöket.

Patienter som avslutar i förtid eller som fortsätter i prövningen till slutet kommer att sluta medicinera och fortsätta att registrera dagböcker i en vecka, då de kommer tillbaka för det sista besöket.