Trattamento dell'insonnia nei pazienti con malattia di Parkinson: uno studio multi-sito controllato con placebo sull'eszopiclone

Introduzione e fondamento logico La malattia di Parkinson (MdP) è la seconda malattia neurodegenerativa più comune negli Stati Uniti e colpisce quasi 1 milione di americani. Fino all'82% delle persone che vivono in comunità con PD lamentano disturbi del sonno, tipicamente frammentazione del sonno. Questa difficoltà con il mantenimento del sonno è accompagnata da una diminuzione del tempo totale di sonno e da un aumento del numero di risvegli e veglia dopo il sonno. Le interazioni tra PD e sonno sono complicate e molti pazienti con PD con insonnia hanno disturbi del sonno concomitanti come REM Sleep Behavior Disorder (RBD), Periodic Limb Movements of Sleep (PLMS) e Sleep Disorders Breathing (SDB). Tuttavia, la maggior parte dei pazienti sembra avere l'insonnia che è un sintomo integrale del morbo di Parkinson piuttosto che essere correlata a specifici disturbi del sonno. Le difficoltà del sonno nei pazienti con PD sono predittori indipendenti e importanti di scarsa qualità della vita. Inoltre, i disturbi del sonno contribuiscono all'eccessiva sonnolenza diurna (EDS) e allo scarso funzionamento diurno, nonché al ridotto entusiasmo dei pazienti per gli eventi quotidiani e alla compromissione della qualità della vita dei loro coniugi che si prendono cura di loro7. Ci sono, quindi, una serie di ragioni per noi per affrontare i problemi del sonno nei pazienti con PD.

Nonostante l'elevata prevalenza dei problemi del sonno e il loro impatto sulla vita di questi individui, fino a poco tempo fa la ricerca si è concentrata poco sul problema. Mentre i ricercatori hanno ora iniziato a descrivere la fenomenologia e l'epidemiologia del sonno nel morbo di Parkinson, ci sono pochi studi sul trattamento da cui la comunità clinica può trarre indicazioni. Nonostante questa mancanza di una guida clinica basata sull'evidenza, i sondaggi della comunità indicano che fino al 40% dei pazienti con PD sta assumendo sonniferi.3 I dati pubblicati nel 1999 indicano che i due ipnotici più comunemente usati nella pratica generale erano il trazodone e lo zolpidem. Dati più recenti continuano a dimostrare che il trazodone viene prescritto anche più frequentemente dello zolpidem. Abbiamo recentemente completato un sondaggio tra 50 esperti di malattia di Parkinson e abbiamo scoperto che gli ipnotici più comunemente usati erano zolpidem e trazodone. Da notare anche che questi esperti hanno stimato che il 40% dei loro pazienti con PD utilizzava farmaci per dormire.

Abbiamo quindi il seguente problema clinico nel trattamento dei pazienti con PD. L'insonnia è molto comune ed è fortemente associata a una varietà di esiti avversi, ma non ci sono dati controllati che possano guidare l'approccio al trattamento di questi individui. Tuttavia, i medici sembrano utilizzare una serie di ipnotici, principalmente zolpidem e trazodone, nessuno dei quali è stato valutato nel morbo di Parkinson o per l'uso a lungo termine.

Obiettivi

Testare la sicurezza e l'efficacia dell'eszopiclone per il trattamento dell'insonnia nei pazienti con malattia di Parkinson

Ipotesi

L'eszopiclone si tradurrà in un miglioramento significativamente maggiore rispetto al placebo nel tempo di sonno totale riportato dal paziente (diari) nei pazienti con PD in uno studio di sei settimane.

Disegno e durata dello studio

Questo sarà uno studio multi-sito, in doppio cieco, controllato con placebo, a due bracci, a gruppi paralleli, a dose fissa che durerà 6 settimane. Settanta pazienti in quattro siti (30 presso il sito del PI e un totale di 40 pazienti in tre siti esterni) saranno ugualmente randomizzati a eszopiclone o placebo.

Lo screening preliminare sarà condotto per telefono. I criteri di inclusione ed esclusione sono elencati di seguito. Le persone che appariranno idonee saranno programmate per una visita di screening di persona e firmeranno il consenso informato. Alla visita di screening, verrà completata una dettagliata storia del sonno, medica e psichiatrica e una varietà di moduli demografici di base (Vedi Programma degli eventi - Appendice A).

I soggetti che soddisfano tutti i criteri di ammissione saranno programmati per un polisonnogramma alla fine di un periodo di riferimento di due settimane durante il quale manterranno diari sonno-veglia. Coloro che soddisfano i criteri per l'insonnia ricevono valutazioni polisonnografiche durante la notte per lo screening dei disturbi del sonno primari di REM Sleep Behavior Disorder (RBD), Periodic Limb Movements of Sleep (PLMS) e Sleep Disorders Breathing (SBD). Per ridurre al minimo i costi, prevediamo di ottenere una o due notti di valutazione PSG di base, a seconda della quantità di tempo di sonno totale osservato nella prima notte di registrazione. I pazienti che mostrano 4 ore o più di sonno totale, inclusi almeno 30 minuti totali di sonno REM, riceveranno solo una notte di valutazione PSG. Questi valori sono stati selezionati come la quantità minima necessaria di sonno per valutare i disturbi del sonno concomitanti. I pazienti che non soddisfano questi criteri la prima notte, o i cui risultati sono equivoci, riceveranno una seconda notte di valutazione basale. I criteri di esclusione si applicheranno a entrambe le notti. Se non c'è sonno sufficiente in nessuna delle due notti, il paziente verrà escluso.

La valutazione polisonnografica sarà condotta utilizzando procedure polisonnografiche notturne standard. Consiste in 2 derivazioni elettroencefalografiche (EEG) monopolari (C3-A2 e O1-A2), 2 elettro-oculogrammi monopolari (EOG), elettromiogrammi (EMG) submentali bipolari (mento) e tibiale destro e sinistro (gamba) ed elettrocardiogramma ( elettrocardiogramma). Il flusso d'aria respiratorio sarà monitorato attraverso l'uso di una termocoppia (Pro-Tech Services, Inc.), posizionata al naso e alla bocca. Lo sforzo respiratorio sarà misurato mediante pletismografia utilizzando sensori piezoelettrici (Pro-Tech Services, Inc.) Il russamento sarà registrato attraverso l'uso di un sensore di russamento (Pro-Tech Services, Inc.). La saturazione arteriosa di ossigeno sarà misurata con una sonda da dito e un pulsossimetro (Nonin). Tutti i soggetti verranno videoregistrati durante la valutazione del PSG per fornire informazioni posizionali e comportamentali relative al loro episodio di sonno. Tutti i parametri del sonno saranno raccolti simultaneamente da un sistema di acquisizione computerizzato (REMbrandt, Medcare Diagnostics). Il sonno verrà valutato in epoche di 30 secondi secondo i criteri standard di Rechtschaffen e Kales.

Coloro che soddisfano i criteri di ammissione verranno quindi assegnati in modo ugualmente casuale a ricevere il trattamento con eszopiclone o placebo per 6 settimane. Entrambi i gruppi riceveranno pillole uguali da prendere ogni notte. Il dosaggio nello studio sarà fisso e stratificato per età: quelli sotto i 65 anni riceveranno 3 mg di eszopiclone o placebo corrispondente durante la notte; quelli di età pari o superiore a 65 anni riceveranno 2 mg di eszopiclone o placebo durante la notte.

I pazienti avranno visite allo schermo, un contatto telefonico provvisorio per rivedere i diari del sonno, il PSG, il basale e le settimane 2, 4 e 6, durante le quali verranno monitorati i farmaci e verranno esaminati l'assunzione di pillole, la risposta terapeutica e gli eventi avversi. Le procedure eseguite ad ogni visita sono elencate nell'Appendice A. Tutti i gruppi registreranno diari sonno-veglia durante la fase di screening di 2 settimane e per le prime sei settimane dello studio.

Ai pazienti verrà chiesto, ma non sarà richiesto, di fornire un assistente che compilerà i questionari alla visita di screening e alla visita della settimana 6.

I pazienti che terminano prematuramente o che continuano la sperimentazione fino alla fine interromperanno il trattamento e continueranno a registrare i diari per una settimana, dopodiché torneranno per la visita finale.