Léčba nespavosti u pacientů s Parkinsonovou chorobou: Studie eszopiklonu kontrolovaná placebem na více místech

Úvod a odůvodnění Parkinsonova nemoc (PD) je druhé nejčastější neurodegenerativní onemocnění v USA, které postihuje téměř 1 milion Američanů. Až 82 % jedinců žijících v komunitě s PD si stěžuje na poruchy spánku, typicky fragmentaci spánku. Tyto potíže s udržením spánku jsou doprovázeny zkrácením celkové doby spánku a zvýšením počtu probuzení a bdění po spánku. Interakce mezi PD a spánkem jsou komplikované a mnoho pacientů s PD s nespavostí má souběžné poruchy spánku, jako je REM porucha chování ve spánku (RBD), periodické pohyby končetin ve spánku (PLMS) a porucha dýchání ve spánku (SDB). Zdá se však, že většina pacientů má nespavost, která je spíše integrálním příznakem PD, než že by souvisela se specifickými poruchami spánku. Potíže se spánkem u pacientů s PD jsou nezávislými a důležitými prediktory špatné kvality života. Poruchy spánku navíc přispívají k nadměrné denní ospalosti (EDS) a špatnému fungování během dne, stejně jako ke sníženému nadšení pacientů pro každodenní události a zhoršení kvality života jejich manželských pečovatelů7. Existuje proto celá řada důvodů, proč se problémy se spánkem u pacientů s PD zabývat.

Navzdory vysoké prevalenci problémů se spánkem a jejich dopadu na život těchto jedinců se až donedávna výzkum tomuto problému věnoval jen málo. Zatímco výzkumníci nyní začali popisovat fenomenologii a epidemiologii spánku u PD, existuje jen málo léčebných studií, ze kterých by klinická komunita mohla odvodit vodítko. Navzdory tomuto nedostatku klinického poradenství založeného na důkazech ukazují komunitní průzkumy, že až 40 % pacientů s PD užívá prášky na spaní.3 Údaje publikované v roce 1999 naznačují, že dvěma nejčastěji používanými hypnotiky v praktické praxi byly trazodon a zolpidem. Novější údaje nadále ukazují, že trazodon je předepisován ještě častěji než zolpidem. Nedávno jsme dokončili průzkum mezi 50 odborníky na Parkinsonovu chorobu a zjistili jsme, že nejčastěji používanými hypnotiky byly zolpidem a trazodon. Za zmínku také stojí, že tito odborníci odhadli, že 40 % jejich pacientů s PD užívalo léky na spaní.

Máme tedy následující klinický problém v léčbě pacientů s PD. Nespavost je velmi častá a je silně spojena s řadou nepříznivých následků, ale neexistují žádné kontrolované údaje, které by mohly vést k přístupu k léčbě těchto jedinců. Přesto se zdá, že lékaři používají řadu hypnotik, především zolpidem a trazodon, z nichž žádné nebyly hodnoceny u PD ani pro dlouhodobé užívání.

Cíle

Testovat bezpečnost a účinnost eszopiklonu pro léčbu nespavosti u pacientů s Parkinsonovou chorobou

Hypotéza

Eszopiklon bude mít za následek významně větší zlepšení než placebo v pacientech hlášené celkové době spánku (deníky) u pacientů s PD v šestitýdenní studii.

Návrh a délka studia

Půjde o vícemístnou, dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou dvouramennou studii s paralelní skupinou s fixní dávkou, která bude trvat 6 týdnů. Sedmdesát pacientů na čtyřech pracovištích (30 na místě PI a celkem 40 pacientů na třech externích pracovištích) bude stejně randomizováno k eszopiklonu nebo placebu.

Předběžná kontrola bude provedena telefonicky. Kritéria pro zařazení a vyloučení jsou uvedena níže. Ti jedinci, kteří se zdají být vhodní, budou naplánováni na osobní screeningovou návštěvu a podepíší informovaný souhlas. Při screeningové návštěvě bude vyplněna podrobná spánková, lékařská a psychiatrická anamnéza a různé základní demografické formuláře (viz harmonogram akcí – příloha A).

Subjekty splňující všechna vstupní kritéria budou naplánovány na polysomnogram na konci dvoutýdenního základního období, během kterého si budou vést deníky spánku a bdění. Ti, kteří splňují kritéria pro nespavost, dostávají přes noc polysomnografická hodnocení pro screening primárních poruch spánku REM spánkové poruchy (RBD), periodických pohybů končetin ve spánku (PLMS) a spánkové poruchy dýchání (SBD). Abychom minimalizovali náklady, plánujeme získat jednu nebo dvě noci základního hodnocení PSG v závislosti na celkové době spánku pozorované první noc záznamu. Pacienti, kteří vykazují 4 hodiny nebo více celkového spánku, včetně alespoň 30 minut celkového spánku REM, dostanou hodnocení PSG pouze jednu noc. Tyto hodnoty byly vybrány jako minimální nutné množství spánku pro hodnocení doprovodných poruch spánku. Pacienti, kteří nesplňují tato kritéria první noc nebo jejichž výsledky jsou nejednoznačné, dostanou druhou noc základního hodnocení. Kritéria vyloučení se budou vztahovat na každou noc. Pokud ani jednu noc není dostatek spánku, pacient bude vyloučen.

Polysomnografické hodnocení bude provedeno pomocí standardních nočních polysomnografických postupů. Skládá se ze 2 monopolárních elektroencefalografických (EEG) svodů (C3-A2 a O1-A2), 2 monopolárních elektrookulogramů (EOG), bipolárních submentálních (brada) a elektromyogramů pravé a levé tibialis (noha) (EMG) a elektrokardiogramu ( EKG). Dýchací proudění vzduchu bude monitorováno pomocí termočlánku (Pro-Tech Services, Inc.), umístěného u nosu a úst. Respirační úsilí bude měřeno pletysmografií pomocí piezoelektrických senzorů (Pro-Tech Services, Inc.). Chrápání bude zaznamenáváno pomocí senzoru chrápání (Pro-Tech Services, Inc.). Arteriální saturace kyslíkem bude měřena prstovou sondou a pulzním oxymetrem (Nonin). Všechny subjekty budou během hodnocení PSG natočeny na video, aby poskytly informace o poloze a chování týkající se jejich spánkové epizody. Všechny parametry spánku budou shromažďovány současně počítačovým akvizičním systémem (REMbrandt, Medcare Diagnostics). Spánek bude hodnocen ve 30sekundových epochách podle standardních kritérií Rechtschaffen a Kales.

Ti, kteří splňují vstupní kritéria, budou poté stejně náhodně rozděleni do skupin, které budou dostávat léčbu eszopiklonem nebo placebem po dobu 6 týdnů. Obě skupiny dostanou stejně vypadající pilulky, které se užívají každou noc. Dávkování ve studii bude fixní a stratifikované podle věku: osoby mladší 65 let dostanou 3 mg eszopiklonu nebo odpovídající placebo v noci; ti 65 nebo starší dostanou 2 mg eszopiklonu nebo placeba v noci.

Pacienti budou mít návštěvy na obrazovce, prozatímní telefonní kontakt, aby si přečetli spánkové deníky, PSG, výchozí stav a týdny 2, 4 a 6, ve kterých bude monitorována medikace a příjem pilulek, terapeutická odpověď a nežádoucí účinky budou přezkoumány. Postupy prováděné při každé návštěvě jsou uvedeny v příloze A. Všechny skupiny budou zaznamenávat deníky spánek-bdění během 2týdenní fáze screeningu a během prvních šesti týdnů studie.

Pacienti budou požádáni, ale nebude se od nich vyžadovat, aby poskytli pečovatele, který vyplní dotazníky při prohlídce a návštěvě v týdnu 6.

Pacienti, kteří předčasně ukončí studii nebo pokračují ve studii až do konce, ukončí léčbu a pokračují v zapisování deníků po dobu jednoho týdne, kdy se vrátí na poslední návštěvu.