Behandlung von Schlaflosigkeit bei Patienten mit Parkinson-Krankheit: Eine placebokontrollierte Studie mit Eszopiclon an mehreren Standorten

Einführung und Begründung Die Parkinson-Krankheit (PD) ist die zweithäufigste neurodegenerative Erkrankung in den USA und betrifft fast 1 Million Amerikaner. Bis zu 82 % der Personen in Wohngemeinschaften mit Parkinson klagen über Schlafstörungen, typischerweise Schlaffragmentierung. Diese Schwierigkeit, den Schlaf aufrechtzuerhalten, wird von einer Verringerung der Gesamtschlafzeit und einer Zunahme der Anzahl des Aufwachens und Wachzustands nach dem Schlafen begleitet. Die Wechselwirkungen zwischen PD und Schlaf sind kompliziert und viele PD-Patienten mit Schlaflosigkeit leiden gleichzeitig an Schlafstörungen wie REM-Schlafverhaltensstörung (RBD), Periodic Limb Movements of Sleep (PLMS) und Sleep Disordered Breathing (SDB). Nichtsdestotrotz scheint die Mehrheit der Patienten an Schlaflosigkeit zu leiden, die ein integrales Symptom der Parkinson-Krankheit ist und nicht mit spezifischen Schlafstörungen zusammenhängt. Schlafstörungen bei Patienten mit Parkinson sind unabhängige und wichtige Prädiktoren für eine schlechte Lebensqualität. Darüber hinaus tragen Schlafstörungen zu übermäßiger Tagesmüdigkeit (EDS) und schlechter Tagesfunktion sowie zu einer verringerten Begeisterung der Patienten für tägliche Ereignisse und zu einer Beeinträchtigung der Lebensqualität ihrer pflegenden Angehörigen bei7. Es gibt daher eine Vielzahl von Gründen für uns, Schlafprobleme bei Patienten mit Parkinson anzugehen.

Trotz der hohen Prävalenz von Schlafproblemen und ihrer Auswirkungen auf das Leben dieser Personen hat sich bis vor kurzem nur wenig Forschung auf das Problem konzentriert. Während Forscher nun damit begonnen haben, die Phänomenologie und Epidemiologie des Schlafs bei Parkinson zu beschreiben, gibt es nur wenige Behandlungsstudien, aus denen die klinische Gemeinschaft Leitlinien ableiten kann. Trotz dieses Mangels an evidenzbasierter klinischer Anleitung zeigen Gemeindeumfragen, dass bis zu 40 % der Patienten mit Parkinson Schlaftabletten einnehmen.3 1999 veröffentlichte Daten zeigen, dass Trazodon und Zolpidem die beiden am häufigsten verwendeten Hypnotika in der Allgemeinmedizin waren. Neuere Daten zeigen weiterhin, dass Trazodon noch häufiger verschrieben wird als Zolpidem. Wir haben kürzlich eine Umfrage unter 50 Parkinson-Experten durchgeführt und herausgefunden, dass die am häufigsten verwendeten Hypnotika Zolpidem und Trazodon waren. Bemerkenswert ist auch, dass diese Experten schätzten, dass 40 % ihrer Patienten mit Parkinson Schlafmittel einnahmen.

Wir haben dann das folgende klinische Problem bei der Behandlung von Patienten mit PD. Schlaflosigkeit ist sehr häufig und wird stark mit einer Vielzahl von Nebenwirkungen in Verbindung gebracht, aber es gibt keine kontrollierten Daten, die den Ansatz zur Behandlung dieser Personen leiten könnten. Dennoch scheinen Kliniker eine Reihe von Hypnotika zu verwenden, hauptsächlich Zolpidem und Trazodon, von denen keines bei Parkinson oder zur Langzeitanwendung untersucht wurde.

Ziele

Es sollte die Sicherheit und Wirksamkeit von Eszopiclon zur Behandlung von Schlaflosigkeit bei Patienten mit Parkinson-Krankheit getestet werden

Hypothese

Eszopiclon wird in einer sechswöchigen Studie bei Patienten mit Parkinson zu einer signifikant größeren Verbesserung der von Patienten berichteten Gesamtschlafzeit (Tagebücher) führen als Placebo.

Studiendesign und Dauer

Dabei handelt es sich um eine doppelblinde, placebokontrollierte, zweiarmige Parallelgruppen-Studie mit fester Dosis an mehreren Standorten, die 6 Wochen dauern wird. Siebzig Patienten an vier Standorten (30 am Standort des PI und insgesamt 40 Patienten an drei externen Standorten) werden zu gleichen Teilen auf Eszopiclon oder Placebo randomisiert.

Telefonische Voruntersuchungen werden durchgeführt. Ein- und Ausschlusskriterien sind unten aufgeführt. Die Personen, die geeignet erscheinen, werden für einen persönlichen Screening-Besuch eingeplant und unterschreiben eine Einverständniserklärung. Beim Screening-Besuch werden eine detaillierte Schlaf-, medizinische und psychiatrische Vorgeschichte und eine Vielzahl von demografischen Hintergrundformularen (siehe Veranstaltungskalender - Anhang A) ausgefüllt.

Probanden, die alle Aufnahmekriterien erfüllen, werden für ein Polysomnogramm am Ende einer zweiwöchigen Basisperiode eingeplant, während der sie Schlaf-Wach-Tagebücher führen. Diejenigen, die die Kriterien für Schlaflosigkeit erfüllen, erhalten über Nacht polysomnographische Untersuchungen, um auf primäre Schlafstörungen wie REM-Schlafverhaltensstörung (RBD), periodische Gliedmaßenbewegungen des Schlafes (PLMS) und schlafbezogene Atemstörungen (SBD) zu untersuchen. Um die Kosten zu minimieren, planen wir, abhängig von der Gesamtschlafzeit, die in der ersten Nacht der Aufzeichnung beobachtet wurde, eine oder zwei Nächte der PSG-Ausgangsbewertung zu erhalten. Patienten, die 4 Stunden oder mehr Gesamtschlaf aufweisen, einschließlich mindestens 30 Minuten REM-Schlaf insgesamt, erhalten nur eine Nacht der PSG-Bewertung. Diese Werte wurden als minimal notwendige Schlafmenge zur Beurteilung begleitender Schlafstörungen ausgewählt. Patienten, die diese Kriterien in der ersten Nacht nicht erfüllen oder deren Ergebnisse nicht eindeutig sind, erhalten eine zweite Nacht der Ausgangsuntersuchung. Die Ausschlusskriterien gelten für beide Nächte. Wenn in beiden Nächten nicht genügend Schlaf vorhanden ist, wird der Patient ausgeschlossen.

Die polysomnographische Auswertung wird unter Verwendung von standardmäßigen nächtlichen polysomnographischen Verfahren durchgeführt. Dieses besteht aus 2 monopolaren elektroenzephalographischen (EEG) Ableitungen (C3-A2 und O1-A2), 2 monopolaren Elektrookulogrammen (EOG), bipolaren submentalen (Kinn) und rechten und linken Tibialis (Bein) Elektromyogrammen (EMG) und Elektrokardiogramm ( EKG). Der Atemluftstrom wird durch die Verwendung eines Thermoelements (Pro-Tech Services, Inc.) überwacht, das an Nase und Mund platziert wird. Die Atemanstrengung wird durch Plethysmographie unter Verwendung von piezoelektrischen Sensoren (Pro-Tech Services, Inc.) gemessen. Das Schnarchen wird durch die Verwendung eines Schnarchsensors (Pro-Tech Services, Inc.) aufgezeichnet. Die arterielle Sauerstoffsättigung wird mit einer Fingersonde und einem Pulsoximeter (Nonin) gemessen. Alle Probanden werden während der PSG-Bewertung auf Video aufgezeichnet, um Positions- und Verhaltensinformationen bezüglich ihrer Schlafepisode bereitzustellen. Alle Schlafparameter werden gleichzeitig von einem computergestützten Erfassungssystem (REMbrandt, Medcare Diagnostics) erfasst. Der Schlaf wird in 30-Sekunden-Epochen gemäß den Standardkriterien von Rechtschaffen und Kales bewertet.

Diejenigen, die die Aufnahmekriterien erfüllen, werden dann gleichermaßen nach dem Zufallsprinzip für eine 6-wöchige Behandlung mit Eszopiclon oder Placebo zugewiesen. Beide Gruppen erhalten gleich aussehende Pillen, die jede Nacht eingenommen werden. Die Dosierung in der Studie wird festgelegt und nach Alter stratifiziert: Personen unter 65 Jahren erhalten nachts 3 mg Eszopiclon oder ein entsprechendes Placebo; Personen über 65 erhalten nachts 2 mg Eszopiclon oder Placebo.

Die Patienten haben Besuche am Bildschirm, einen zwischenzeitlichen Telefonkontakt, um die Schlaftagebücher, PSG, Ausgangswerte und die Wochen 2, 4 und 6 zu überprüfen, in denen die Medikation überwacht und die Tabletteneinnahme, das therapeutische Ansprechen und unerwünschte Ereignisse überprüft werden. Die bei jedem Besuch durchgeführten Verfahren sind in Anhang A aufgeführt. Alle Gruppen werden während der 2-wöchigen Screening-Phase und für die ersten sechs Wochen der Studie Schlaf-Wach-Tagebücher führen.

Die Patienten werden gebeten, aber nicht verpflichtet, einen Betreuer zur Verfügung zu stellen, der die Fragebögen beim Screening-Besuch und beim Besuch in Woche 6 ausfüllt.

Patienten, die vorzeitig abbrechen oder die Studie bis zum Ende fortsetzen, beenden die Medikation und führen eine Woche lang weiterhin Tagebücher, bevor sie zum letzten Besuch zurückkehren.