Behandeling van slapeloosheid bij patiënten met de ziekte van Parkinson: een multi-site, placebogecontroleerd onderzoek naar eszopiclon

Inleiding en grondgedachte De ziekte van Parkinson (PD) is de op een na meest voorkomende neurodegeneratieve ziekte in de VS en treft bijna 1 miljoen Amerikanen. Tot 82% van de thuiswonende personen met PD klagen over slaapstoornissen, meestal slaapfragmentatie. Deze moeilijkheid met slaaponderhoud gaat gepaard met een afname van de totale slaaptijd en een toename van het aantal keren wakker worden en wakker worden na het slapen. De interacties tussen PD en slaap zijn gecompliceerd en veel PD-patiënten met slapeloosheid hebben bijkomende slaapstoornissen zoals REM-slaapgedragsstoornis (RBD), Periodic Limb Movements of Sleep (PLMS) en Sleep Disordered Breathing (SDB). Desalniettemin lijkt de meerderheid van de patiënten slapeloosheid te hebben die een integraal symptoom is van de ziekte van Parkinson en niet gerelateerd is aan specifieke slaapstoornissen. Slaapproblemen bij patiënten met de ziekte van Parkinson zijn onafhankelijke en belangrijke voorspellers van een slechte kwaliteit van leven. Bovendien dragen slaapstoornissen bij tot overmatige slaperigheid overdag (EDS) en slecht functioneren overdag, evenals tot een verminderd enthousiasme van patiënten voor dagelijkse gebeurtenissen en een verslechtering van de kwaliteit van leven van hun echtelijke verzorgers7. Er zijn daarom verschillende redenen voor ons om slaapproblemen bij patiënten met de ziekte van Parkinson aan te pakken.

Ondanks de hoge prevalentie van slaapproblemen en hun impact op het leven van deze personen, was er tot voor kort weinig onderzoek naar het probleem. Terwijl onderzoekers nu begonnen zijn met het beschrijven van de fenomenologie en epidemiologie van slaap bij PD, zijn er weinig behandelingsstudies waaruit de klinische gemeenschap richtlijnen kan halen. Ondanks dit gebrek aan evidence-based klinische begeleiding, blijkt uit enquêtes onder de gemeenschap dat tot 40% van de patiënten met de ziekte van Parkinson slaappillen slikt.3 Gegevens gepubliceerd in 1999 geven aan dat de twee meest gebruikte hypnotica in de huisartspraktijk trazodon en zolpidem waren. Uit recentere gegevens blijkt nog steeds dat trazodon nog vaker wordt voorgeschreven dan zolpidem. We hebben onlangs een onderzoek afgerond onder 50 experts op het gebied van de ziekte van Parkinson en ontdekten dat de meest gebruikte hypnotica zolpidem en trazodon waren. Van belang is ook dat deze experts schatten dat 40% van hun patiënten met PD slaapmedicatie gebruikte.

We hebben dan het volgende klinische probleem bij de behandeling van patiënten met de ziekte van Parkinson. Slapeloosheid komt veel voor en wordt sterk geassocieerd met een verscheidenheid aan nadelige gevolgen, maar er zijn geen gecontroleerde gegevens die de aanpak van de behandeling van deze personen kunnen sturen. Desalniettemin lijken clinici een aantal hypnotica te gebruiken, voornamelijk zolpidem en trazodon, die geen van beide zijn geëvalueerd bij de ziekte van Parkinson of voor langdurig gebruik.

Doelstellingen

Om de veiligheid en werkzaamheid van eszopiclon te testen voor de behandeling van slapeloosheid bij patiënten met de ziekte van Parkinson

Hypothese

Eszopiclon zal resulteren in een significant grotere verbetering dan placebo in de door de patiënt gerapporteerde totale slaaptijd (dagboeken) bij patiënten met de ziekte van Parkinson in een proefperiode van zes weken.

Studieopzet en duur

Dit zal een multi-site, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde, twee-armige, parallelle groep, vaste dosis studie zijn die 6 weken zal duren. Zeventig patiënten op vier locaties (30 op de locatie van de PI en in totaal 40 patiënten op drie externe locaties) zullen in gelijke mate worden verdeeld over eszopiclon of placebo.

Voorafgaande screening vindt telefonisch plaats. In- en uitsluitingscriteria staan ​​hieronder vermeld. De personen die geschikt lijken, worden ingepland voor een persoonlijk screeningbezoek en zullen een geïnformeerde toestemming ondertekenen. Tijdens het screeningsbezoek zullen een gedetailleerde slaap-, medische en psychiatrische geschiedenis en een verscheidenheid aan demografische achtergrondformulieren (zie schema van evenementen - bijlage A) worden ingevuld.

Proefpersonen die aan alle toelatingscriteria voldoen, worden ingepland voor een polysomnogram aan het einde van een basisperiode van twee weken waarin ze slaap-waakdagboeken bijhouden. Degenen die voldoen aan de criteria voor slapeloosheid, krijgen 's nachts polysomnografische evaluaties om te screenen op primaire slaapstoornissen van REM-slaapgedragsstoornis (RBD), Periodic Limb Movements of Sleep (PLMS) en Sleep Disordered Breathing (SBD). Om de kosten te minimaliseren, zijn we van plan om één of twee nachten basis-PSG-evaluatie te verkrijgen, afhankelijk van de hoeveelheid totale slaaptijd die is waargenomen tijdens de eerste nacht van opname. Patiënten die 4 uur of meer totale slaap laten zien, inclusief ten minste 30 minuten totale REM-slaap, krijgen slechts één nacht PSG-evaluatie. Deze waarden werden geselecteerd als de minimaal noodzakelijke hoeveelheid slaap voor het evalueren van bijkomende slaapstoornissen. Patiënten die de eerste nacht niet aan deze criteria voldoen, of van wie de resultaten dubbelzinnig zijn, krijgen een tweede nacht van basislijnevaluatie. De uitsluitingscriteria zijn van toepassing op beide nachten. Als er op geen van beide nachten voldoende slaap is, wordt de patiënt uitgesloten.

Polysomnografische evaluatie zal worden uitgevoerd met behulp van standaard nachtelijke polysomnografische procedures. Dit bestaat uit 2 monopolaire elektro-encefalografische (EEG) afleidingen (C3-A2 en O1-A2), 2 monopolaire elektro-oculogrammen (EOG), bipolaire submentale (kin) en rechter en linker tibialis (been) elektromyogrammen (EMG) en elektrocardiogram ( ECG). De ademhalingsluchtstroom wordt gecontroleerd door het gebruik van een thermokoppel (Pro-Tech Services, Inc.), geplaatst bij de neus en mond. Ademhalingsinspanning wordt gemeten door middel van plethysmografie met behulp van piëzo-elektrische sensoren (Pro-Tech Services, Inc.). Snurken wordt geregistreerd door middel van een snurksensor (Pro-Tech Services, Inc.). De arteriële zuurstofverzadiging wordt gemeten met een vingersonde en een pulsoximeter (Nonin). Alle proefpersonen worden tijdens de PSG-evaluatie op video opgenomen om positie- en gedragsinformatie te geven met betrekking tot hun slaapepisode. Alle slaapparameters worden gelijktijdig verzameld door een geautomatiseerd acquisitiesysteem (REMbrandt, Medcare Diagnostics). Slaap wordt gescoord in tijdperken van 30 seconden volgens de standaardcriteria van Rechtschaffen en Kales.

Degenen die aan de toelatingscriteria voldoen, worden vervolgens even willekeurig toegewezen om gedurende 6 weken een behandeling met eszopiclon of een placebo te krijgen. Beide groepen krijgen gelijk lijkende pillen die elke avond moeten worden ingenomen. De dosering in het onderzoek zal worden vastgesteld en gestratificeerd naar leeftijd: degenen onder de 65 jaar krijgen 's nachts 3 mg eszopiclon of een bijpassende placebo; die 65 jaar of ouder krijgen 's nachts 2 mg eszopiclon of placebo.

Patiënten krijgen bezoek op het scherm, een tussentijds telefonisch contact om de slaapdagboeken, PSG, baseline en week 2, 4 en 6 te bekijken, waarin medicatie wordt gecontroleerd en pilinname, therapeutische respons en bijwerkingen worden beoordeeld. De procedures die bij elk bezoek worden uitgevoerd, staan ​​vermeld in bijlage A. Alle groepen zullen slaap-waakdagboeken bijhouden tijdens de screeningfase van 2 weken en gedurende de eerste zes weken van het onderzoek.

Patiënten zullen worden gevraagd, maar zijn niet verplicht, om een ​​zorgverlener te leveren die vragenlijsten zal invullen tijdens het schermbezoek en het bezoek in week 6.

Patiënten die voortijdig stoppen of die doorgaan met het onderzoek tot het einde stoppen met medicatie en blijven gedurende een week dagboeken bijhouden, waarna ze terugkomen voor het laatste bezoek.