Utbredelse av en ikke-uttrykkende 11B-mutasjon i aka-folk i Den sentralafrikanske republikk

CCCH tandem sinkfingerproteiner er medlemmer av en liten familie av proteiner som regulerer stabiliteten til visse typer mRNA som inneholder såkalte klasse II AU-rike elementer i deres 3'-utranslaterte regioner. Det best studerte medlemmet av denne proteinfamilien, tristetraprolin (TTP), utøver denne destabiliserende effekten på minst to mRNA-er som koder for fysiologisk og medisinsk viktige cytokiner, tumornekrosefaktor alfa og granulocyttmakrofagkolonistimulerende faktor. De fysiologiske funksjonene til de to andre medlemmene av denne proteinfamilien hos pattedyr, 11B og 11D, er ikke kjent, men i eksperimentelle transfeksjonsstudier kan de også destabilisere mRNA som inneholder denne typen AU-rikt element.

Som en del av Environmental Genome Project sekvenserte vi de proteinkodende delene av de menneskelige genene som koder for disse tre proteinene, og avdekket en dinukleotid-spleisested-mutasjon i 11B-genet i en av 144 alleler sekvensert. Vi viste at denne mutasjonen skapte en ny restriksjonsfragmentlengdepolymorfisme, og at denne mutasjonen resulterte i svikt i spleising og ekspresjon av mRNA kodet av mutantallelen. Basert på våre tidligere data med mus med fullstendig TTP-mangel, forventer vi at fullstendig mangel på dette proteinet, og muligens dets delvise mangel, vil føre til sykdom hos mennesker.

Den mutante allelen var fra en anonym voksen Aka Pygmy-kvinne fra Den sentralafrikanske republikk. Vi foreslår å genotype opptil 1000 medlemmer av denne etniske gruppen etter å ha fått bukkal celle-DNA fra dem. Dette vil gi oss en omtrentlig idé om utbredelsen av denne mutasjonen i denne populasjonen. Hvis mutasjonen er funnet i et betydelig antall levende individer i denne innledende skjermen, vil vi foreslå en senere studie av individene som har denne genotypen og deres familier. Denne andre studien, som vil bli gjennomgått separat, vil forsøke å korrelere denne genotypen med en menneskelig egenskap eller fenotype og mulig behandlingsbar menneskelig sykdom.