Prevalentie van een niet-uitdrukkende 11B-mutatie in Aka-volkeren van de Centraal-Afrikaanse Republiek

De CCCH tandem-zinkvinger-eiwitten zijn leden van een kleine familie van eiwitten die de stabiliteit reguleren van bepaalde soorten mRNA die zogenaamde klasse II AU-rijke elementen in hun 3'-onvertaalde gebieden bevatten. Het best bestudeerde lid van deze eiwitfamilie, tristetraprolin (TTP), oefent dit destabiliserende effect uit op ten minste twee mRNA's die coderen voor fysiologisch en medisch belangrijke cytokines, tumornecrosefactor-alfa en granulocyt-macrofaag-koloniestimulerende factor. De fysiologische functies van de andere twee leden van deze eiwitfamilie bij zoogdieren, 11B en 11D, zijn niet bekend, maar in experimentele transfectiestudies kunnen ook zij mRNA's destabiliseren die dit type AU-rijk element bevatten.

Als onderdeel van het Environmental Genome Project hebben we de eiwitcoderende delen van de menselijke genen die voor deze drie eiwitten coderen, opnieuw gesequenced en een dinucleotide-splitsingsplaatsmutatie in het 11B-gen ontdekt in een van de 144 allelen waarvan de sequentie is bepaald. We toonden aan dat deze mutatie een nieuw polymorfisme met restrictiefragmentlengte creëerde en dat deze mutatie resulteerde in het mislukken van splicing en expressie van het mRNA gecodeerd door het mutante allel. Op basis van onze eerdere gegevens met muizen die volledig TTP-deficiënt zijn, verwachten we dat volledige deficiëntie van dit eiwit, en mogelijk de gedeeltelijke deficiëntie ervan, zou leiden tot ziekte bij de mens.

Het gemuteerde allel was van een anonieme volwassen Aka Pygmee-vrouw uit de Centraal-Afrikaanse Republiek. We stellen voor om maximaal 1000 leden van deze etnische groep te genotyperen na het verkrijgen van buccaal cel-DNA van hen. Dit geeft ons een idee van de prevalentie van deze mutatie in deze populatie. Als de mutatie wordt gevonden in een aanzienlijk aantal levende individuen in deze eerste screening, dan zullen we een latere studie voorstellen van de individuen met dit genotype en hun families. Deze tweede studie, die afzonderlijk zal worden beoordeeld, zal proberen dit genotype te correleren met een menselijke eigenschap of fenotype en mogelijk behandelbare menselijke ziekte.