Prevalensen av en icke-uttryckande 11B-mutation hos aka-folk i Centralafrikanska republiken

CCCH tandem zinkfingerproteiner är medlemmar av en liten familj av proteiner som reglerar stabiliteten hos vissa typer av mRNA som innehåller så kallade klass II AU-rika element i deras 3'-otranslaterade regioner. Den bäst studerade medlemmen av denna proteinfamilj, tristetraprolin (TTP), utövar denna destabiliserande effekt på minst två mRNA som kodar för fysiologiskt och medicinskt viktiga cytokiner, tumörnekrosfaktor alfa och granulocytmakrofagkolonistimulerande faktor. De fysiologiska funktionerna hos de andra två medlemmarna av denna proteinfamilj i däggdjur, 11B och 11D, är inte kända, men i experimentella transfektionsstudier kan de också destabilisera mRNA som innehåller denna typ av AU-rika element.

Som en del av Environmental Genome Project sekvenserade vi de proteinkodande delarna av de mänskliga generna som kodar för dessa tre proteiner och upptäckte en mutation av dinukleotidsplitsningsställen i 11B-genen i en av 144 sekvenserade alleler. Vi visade att denna mutation skapade en ny restriktionsfragmentlängdpolymorfism, och att denna mutation resulterade i misslyckande med splitsning och uttryck av mRNA som kodas av den mutanta allelen. Baserat på våra tidigare data med möss som helt saknar TTP, förväntar vi oss att fullständig brist på detta protein, och möjligen dess partiella brist, skulle resultera i mänsklig sjukdom.

Den muterade allelen kom från en anonym vuxen Aka Pygmy-kvinna från Centralafrikanska republiken. Vi föreslår att genotypa upp till 1000 medlemmar av denna etniska grupp efter att ha erhållit buckal cell-DNA från dem. Detta kommer att ge oss en ungefärlig uppfattning om förekomsten av denna mutation i denna population. Om mutationen hittas i ett betydande antal levande individer i denna initiala skärm, kommer vi att föreslå en senare studie av de individer som har denna genotyp och deras familjer. Denna andra studie, som kommer att granskas separat, kommer att försöka korrelera denna genotyp med en mänsklig egenskap eller fenotyp och möjlig behandlingsbar mänsklig sjukdom.