Prevalência de uma mutação 11B não expressa em povos aka da República Centro-Africana

As proteínas CCCH dedo de zinco tandem são membros de uma pequena família de proteínas que regulam a estabilidade de certos tipos de mRNA contendo os chamados elementos ricos em AU de classe II em suas regiões 3' não traduzidas. O membro mais bem estudado dessa família de proteínas, a tristetraprolina (TTP), exerce esse efeito desestabilizador em pelo menos dois mRNAs que codificam citocinas fisiologicamente e clinicamente importantes, o fator alfa de necrose tumoral e o fator estimulador de colônias de macrófagos de granulócitos. As funções fisiológicas dos outros dois membros dessa família de proteínas em mamíferos, 11B e 11D, não são conhecidas, mas em estudos experimentais de transfecção eles também podem desestabilizar mRNAs contendo esse tipo de elemento rico em AU.

Como parte do Projeto Genoma Ambiental, resequenciamos as porções de codificação de proteínas dos genes humanos que codificam essas três proteínas e descobrimos uma mutação no local de junção de dinucleotídeos no gene 11B em um dos 144 alelos sequenciados. Mostramos que esta mutação criou um novo polimorfismo de comprimento de fragmento de restrição, e que esta mutação resultou na falha de splicing e expressão do mRNA codificado pelo alelo mutante. Com base em nossos dados anteriores com camundongos completamente deficientes em TTP, prevemos que a deficiência completa dessa proteína e, possivelmente, sua deficiência parcial resultaria em doença humana.

O alelo mutante era de uma mulher adulta anônima Aka Pigmeu da República Centro-Africana. Propomos genotipar até 1000 membros deste grupo étnico após a obtenção do DNA de células bucais deles. Isso nos dará uma ideia aproximada da prevalência dessa mutação nessa população. Se a mutação for encontrada em um número significativo de indivíduos vivos nesta triagem inicial, então propomos um estudo posterior dos indivíduos que possuem este genótipo e suas famílias. Este segundo estudo, que será revisado separadamente, tentará correlacionar este genótipo com uma característica ou fenótipo humano e possível doença humana tratável.