Prävalenz einer nicht exprimierenden 11B-Mutation bei Aka-Völkern der Zentralafrikanischen Republik

Die CCCH-Tandem-Zinkfingerproteine ​​gehören zu einer kleinen Familie von Proteinen, die die Stabilität bestimmter mRNA-Typen regulieren, die sogenannte AU-reiche Elemente der Klasse II in ihren 3'-untranslatierten Regionen enthalten. Das am besten untersuchte Mitglied dieser Proteinfamilie, Tristetraprolin (TTP), übt diese destabilisierende Wirkung auf mindestens zwei mRNAs aus, die für physiologisch und medizinisch wichtige Zytokine kodieren, den Tumornekrosefaktor Alpha und den Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierenden Faktor. Die physiologischen Funktionen der beiden anderen Mitglieder dieser Proteinfamilie bei Säugetieren, 11B und 11D, sind nicht bekannt, aber in experimentellen Transfektionsstudien können auch sie mRNAs destabilisieren, die diese Art von AU-reichem Element enthalten.

Im Rahmen des Environmental Genome Project haben wir die proteinkodierenden Teile der menschlichen Gene, die diese drei Proteine ​​kodieren, neu sequenziert und eine Dinukleotid-Spleißstellenmutation im 11B-Gen in einem von 144 sequenzierten Allelen entdeckt. Wir haben gezeigt, dass diese Mutation einen neuartigen Polymorphismus der Restriktionsfragmentlänge erzeugt und dass diese Mutation dazu führt, dass das Spleißen und die Expression der vom mutierten Allel kodierten mRNA fehlschlagen. Basierend auf unseren früheren Daten mit Mäusen, denen TTP vollständig fehlt, gehen wir davon aus, dass ein vollständiger Mangel dieses Proteins und möglicherweise sein teilweiser Mangel zu einer Erkrankung des Menschen führen würde.

Das mutierte Allel stammte von einer anonymen erwachsenen Aka-Pygmäenfrau aus der Zentralafrikanischen Republik. Wir schlagen vor, bis zu 1000 Mitglieder dieser ethnischen Gruppe zu genotypisieren, nachdem wir von ihnen bukkale Zell-DNA erhalten haben. Dies wird uns eine ungefähre Vorstellung von der Prävalenz dieser Mutation in dieser Population geben. Wenn die Mutation in diesem ersten Screening bei einer signifikanten Anzahl lebender Individuen gefunden wird, schlagen wir eine spätere Untersuchung der Individuen vor, die diesen Genotyp haben, und ihrer Familien. Diese zweite Studie, die separat überprüft wird, wird versuchen, diesen Genotyp mit einem menschlichen Merkmal oder Phänotyp und einer möglichen behandelbaren menschlichen Krankheit zu korrelieren.