Występowanie niewyrażającej mutacji 11B u ludów Aka Republiki Środkowoafrykańskiej

Tandemowe białka palca cynkowego CCCH należą do niewielkiej rodziny białek, które regulują stabilność pewnych typów mRNA zawierających tak zwane elementy bogate w AU klasy II w ich nieulegających translacji regionach 3'. Najlepiej przebadany członek tej rodziny białek, tristetraprolina (TTP), wywiera ten destabilizujący wpływ na co najmniej dwa mRNA kodujące fizjologicznie i medycznie ważne cytokiny, czynnik martwicy nowotworu alfa i czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów. Fizjologiczne funkcje pozostałych dwóch członków tej rodziny białek u ssaków, 11B i 11D, nie są znane, ale w eksperymentalnych badaniach transfekcji one również mogą destabilizować mRNA zawierające ten typ elementu bogatego w AU.

W ramach projektu środowiskowego genomu ponownie zsekwencjonowaliśmy części kodujące białka ludzkich genów kodujących te trzy białka i odkryliśmy mutację miejsca składania dinukleotydu w genie 11B w jednym ze 144 zsekwencjonowanych alleli. Pokazaliśmy, że ta mutacja stworzyła nowy polimorfizm długości fragmentu restrykcyjnego i że ta mutacja spowodowała niepowodzenie splicingu i ekspresji mRNA kodowanego przez zmutowany allel. Na podstawie naszych wcześniejszych danych z myszy z całkowitym niedoborem TTP przewidujemy, że całkowity niedobór tego białka, a być może jego częściowy niedobór, doprowadzi do choroby u ludzi.

Zmutowany allel pochodził od anonimowej dorosłej kobiety Aka Pigmej z Republiki Środkowoafrykańskiej. Proponujemy genotypowanie do 1000 członków tej grupy etnicznej po uzyskaniu od nich DNA komórek policzkowych. To da nam przybliżony obraz rozpowszechnienia tej mutacji w tej populacji. Jeśli mutacja zostanie znaleziona u znacznej liczby żywych osobników na tym początkowym ekranie, zaproponujemy późniejsze badanie osób, które mają ten genotyp i ich rodzin. To drugie badanie, które zostanie omówione oddzielnie, będzie próbowało skorelować ten genotyp z ludzką cechą lub fenotypem i możliwą uleczalną chorobą człowieka.