Tetrabenazin for partielle respondere

Siden 1950-tallet har antipsykotika blitt brukt som hovedbehandling for å kontrollere symptomer på schizofreni. Like etter introduksjonen ble det imidlertid klart at et betydelig antall individer viser en mindre enn optimal respons på disse stoffene - så mange som 30 % av schizofrene som bruker konvensjonelle antipsykotika, har liten nytte. Videre gir 'atypiske' generasjons antipsykotika som klozapin, som viser seg å være det mest fordelaktige for partielle respondere og representerer hjørnesteinen i behandlingsresistent schizofreni, en responsrate så lav som 30 % hos de som viser en utilstrekkelig respons. Dessuten avviser mange individer clozapin som et alternativ, eller kan ikke tolerere det.

Av disse grunner spiller augmentasjonsstrategier en viktig rolle i behandlingen av antipsykotiske partielle respondere. Vi har systematisk gjennomgått de forskjellige utvidelsesalternativene, og kommet til konklusjonen at de fleste slike strategier er teoretisk spekulative og empirisk ikke støttet.

Samtidig erkjenner vi at forsterkningsstrategier er vanlig praksis i kliniske omgivelser. Med så mange individer som bare viser en delvis respons på antipsykotisk behandling (typisk eller atypisk), har det blitt en praktisk realitet i arbeidet med å tilby ytterligere forbedring. Ofte kommer dette i form av å legge til ett eller enda flere antipsykotika, selv om bevisene for en slik tilnærming er mindre enn overbevisende og nevroimaging fra vårt senter har advart mot denne tilnærmingen.

Med en rekke andre potensielle forsterkningsstrategier tilgjengelig, har vi valgt å fokusere på tetrabenazin (TBZ), som for tiden er lisensiert her i Canada for behandling av hyperkinetiske bevegelsesforstyrrelser.

Valget av TBZ som en utvidelsesstrategi oppstår fra flere undersøkelseslinjer:

• TBZ, som reserpin, er et presynaptisk monoamin-depleterende middel eller hemmer av vesikulær monoamintransportør, og vil derfor virke for å dempe unormal dopaminfrigjøring hos pasienter som allerede bruker en primær postsynaptisk D2-blokkerende forbindelse, slik tilfellet er (til varierende grader) med alle antipsykotika tilgjengelig for øyeblikket.
• Det er anekdotiske rapporter med reserpin, som indikerer at det kan forsterke responsen hos pasienter som bare viser en delvis respons på antipsykotiske (atypiske, så vel som typiske) delvis respondere.
• TBZ ser ut til å ha en postsynaptisk D2-effekt med lav affinitet, fortsatt godt under terskelen på 80 % der man begynner å se motoriske bivirkninger.
• TBZ har iboende anti-dyskinetiske egenskaper, og tilbyr dermed en ekstra sekundær fordel.

Vi foreslår å gjennomføre en kontrollert dobbeltblind studie, med bruk av TBZ off-label hos pasienter med schizofreni eller schizoaffektiv lidelse som bare delvis reagerer på antipsykotika. Vi føler at valget av denne tilnærmingen er empirisk forsvarlig og faktisk gir fordeler til den mer vanlige tilnærmingen med å legge til flere antipsykotika. Vår beslutning om å opprettholde fokus på det dopaminerge systemet kommer fra den økende mengden av bevis for at dopaminblokkade, spesielt på nivået av D2-reseptoren, er sentral for antipsykotisk aktivitet, i kombinasjon med mangelen på nåværende bevis som støtter de distinkte fordelene ved å inkorporere andre systemer.

Gitt den begrensede suksessen med augmentasjonsstrategier hos schizofrene pasienter til dags dato, vil ethvert bevis på effekt og sikkerhet med denne kombinasjonen legge betraktelig til alternativer som kan vurderes i kliniske omgivelser. Den samme informasjonen kan også vise seg å være svært nyttig for å utforme undersøkelser relatert til farmakologien til schizofreni og utvikling av fremtidige forbindelser.