Tetrabenazin för partiella svar

Sedan 1950-talet har antipsykotika använts som grundbehandling för att kontrollera symtom på schizofreni. Men snart efter deras introduktion blev det uppenbart att ett stort antal individer visar ett mindre än optimalt svar på dessa läkemedel - så många som 30 % av schizofrena patienter som använder konventionella antipsykotika har liten nytta. Dessutom erbjuder den "atypiska" generationens antipsykotika som klozapin, som visar sig vara det mest fördelaktiga för partiellt svar och representerar hörnstenen i behandlingsresistent schizofreni, en svarsfrekvens så låg som 30 % hos dem som uppvisar ett otillräckligt svar. Dessutom avböjer många individer klozapin som ett alternativ, eller kan inte tolerera det.

Av dessa skäl spelar förstärkningsstrategier en viktig roll i behandlingen av antipsykotiska partiellt svarare. Vi har systematiskt granskat de olika förstärkningsalternativen och kommit fram till slutsatsen att de flesta sådana strategier är teoretiskt spekulativa och empiriskt saknar stöd.

Samtidigt inser vi dock att augmentationsstrategier är vanligt förekommande i den kliniska miljön. Med så många individer som endast visar ett partiellt svar på antipsykotisk behandling (typisk eller atypisk), har det blivit en praktisk realitet i ansträngningarna att erbjuda ytterligare förbättringar. Ofta kommer detta i form av att lägga till en eller till och med flera antipsykotika, även om bevisen för ett sådant tillvägagångssätt är mindre än övertygande och neuroimaging från vårt center har varnat för detta tillvägagångssätt.

Med en mängd andra potentiella förstärkningsstrategier tillgängliga, har vi valt att fokusera på tetrabenazin (TBZ), som för närvarande är licensierat här i Kanada för hantering av hyperkinetiska rörelsestörningar.

Valet av TBZ som en förstärkningsstrategi härrör från flera undersökningslinjer:

• TBZ, liksom reserpin, är ett presynaptiskt monoaminutarmande medel eller hämmare av vesikulär monoamintransportör, och kommer därför att verka för att dämpa onormal dopaminfrisättning hos patienter som redan använder en primär postsynaptisk D2-blockerande substans, vilket är fallet (till varierande) grader) med alla tillgängliga antipsykotika för närvarande.
• Det finns anekdotiska rapporter med reserpin, som indikerar att det kan förstärka svaret hos patienter som endast visar ett partiellt svar på antipsykotiska (atypiska, såväl som typiska) partiella patienter.
• TBZ verkar ha en postsynaptisk D2-effekt med låg affinitet, fortfarande långt under tröskeln på 80 % där man börjar se motoriska biverkningar.
• TBZ har inneboende anti-dyskinetiska egenskaper, vilket ger en ytterligare sekundär fördel.

Vi föreslår att man ska genomföra en kontrollerad dubbelblind studie med TBZ off-label på patienter med schizofreni eller schizoaffektiv sjukdom som endast delvis svarar på antipsykotika. Vi anser att valet av detta tillvägagångssätt är empiriskt väl och i själva verket erbjuder fördelar till den vanligare metoden att lägga till flera antipsykotika. Vårt beslut att behålla fokus på det dopaminerga systemet härrör från den växande mängden bevis för att dopaminblockad, särskilt på nivån av D2-receptorn, är central för antipsykotisk aktivitet, i kombination med bristen på aktuella bevis som stöder de distinkta fördelarna med att införliva andra system.

Med tanke på den begränsade framgången med augmentationsstrategier för schizofrena patienter hittills, kommer alla bevis på effekt och säkerhet med denna kombination att lägga avsevärt till alternativ som kan övervägas i den kliniska miljön. Samma information kan också visa sig vara mycket användbar för att forma undersökningar relaterade till schizofrenis farmakologi och utveckling av framtida föreningar.