Nevirapin medikamentnivåer hos HIV-positive pasienter som også får rifampicin mot tuberkulose

Mange pasienter i Uganda er samtidig smittet med HIV og TB og krever samtidig behandling for begge sykdommene. Det er mangel på data om de komplekse farmakokinetiske interaksjonene mellom antiretrovirale og anti-TB-legemidler, og de tilgjengelige dataene er ikke representative for den afrikanske miljøet, derfor er det viktig at disse komplekse legemiddelinteraksjonene karakteriseres fullt ut.

Rifampicin er en potent induser av flere lever- og tarmenzymer som er ansvarlige for legemiddelmetabolisme, inkludert cytokrom P450 (CYP450)-systemet og p-glykoprotein (PgP, et multi-medikamentresistent transportprotein). Ikke-nukleosid revers transkriptasehemmere (NNRTIs) som nevirapin er lipofile legemidler som gjennomgår passiv diffusjon gjennom mage-tarmslimhinnen. Når de er inne i tarmcellene, kan disse legemidlene transporteres tilbake til den luminale overflaten av PgP eller oksidativt metaboliseres av CYP450-enzymer. Induksjon av CYP450 og PgP av rifampicin resulterer således i akselerert og mer omfattende presystemisk metabolisme av NNRTI-substratene, noe som resulterer i redusert oral biotilgjengelighet. Tilgjengelige data tyder på at rifampicin reduserer AUC for NNRTI, nevirapin med henholdsvis 31 % og Cmin med 21 % til 68 % (Ribera 2001, Robinson 1998). Mens mindre reduksjoner i nivåene av nukleosid revers transkriptasehemmer (NRTI), er zidovudin rapportert (sannsynligvis på grunn av økt glukuronidering; (Burger 1993), er det generelt enighet om at effekten av NRTIene ikke påvirkes av samtidig bruk av rifampicin.

Nevirapin, et dipyridodiazepinon, er en induser av cytokrom P450 og induserer også sin egen metabolisme med en reduksjon i eliminasjonshalveringstiden fra 45 til 25 timer ved gjentatt dosering (Havlir, Murphy). Den anbefalte daglige doseringsregimet for nevirapin for voksne er 200 mg to ganger daglig. Dette innledes med en to ukers føring i dose på 200 mg én gang daglig på grunn av autoinduksjon av nevirapin levermetabolisme. Denne doseeskaleringsstrategien reduserte nevirapinrelatert utslett fra 48 % (i fravær av doseøkning) til 18 %.( Murphy). Doseeskalering av nevirapin er kompleks i ressursbegrensede omgivelser der faste dosekombinasjoner av generisk fremstilte legemidler vanligvis foreskrives. Det er uklart om doseøkning av nevirapin er nødvendig hos pasienter på rifampicin, da de allerede har full induksjon av cytokrom P450-systemet forutsatt at de har vært på rifampicin i minst to uker. Videre er det bekymring for at doseøkning av nevirapin i denne gruppen pasienter kan utsette pasienter for subterapeutiske nivåer av nevirapin med tilhørende risiko for utvikling av medikamentresistens.