Уровни препарата невирапин у ВИЧ-позитивных пациентов, также получающих рифампицин для лечения туберкулеза

Многие пациенты в Уганде коинфицированы ВИЧ и туберкулезом и нуждаются в одновременном лечении обоих заболеваний. Данных о сложных фармакокинетических взаимодействиях между антиретровирусными и противотуберкулезными препаратами недостаточно, а имеющиеся данные не являются репрезентативными для африканских условий, поэтому важно полностью охарактеризовать эти сложные лекарственные взаимодействия.

Рифампицин является мощным индуктором нескольких ферментов печени и кишечника, ответственных за метаболизм лекарств, включая систему цитохрома Р450 (CYP450) и р-гликопротеин (PgP, транспортный белок с множественной лекарственной устойчивостью). Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ), такие как невирапин, представляют собой липофильные препараты, которые подвергаются пассивной диффузии через слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта. Оказавшись внутри клеток кишечника, эти препараты могут транспортироваться обратно на поверхность просвета с помощью PgP или подвергаться окислительному метаболизму с помощью ферментов CYP450. Таким образом, индукция CYP450 и PgP рифампицином приводит к ускоренному и более интенсивному пресистемному метаболизму субстратов ННИОТ, что приводит к снижению пероральной биодоступности. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что рифампицин снижает AUC ННИОТ, невирапина на 31% и Cmin на 21-68% (Ribera 2001, Robinson 1998) соответственно. Хотя сообщалось о незначительном снижении уровня нуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы (НИОТ), зидовудина (вероятно, из-за усиленного глюкуронирования; (Burger 1993), общепризнано, что на эффективность НИОТ не влияет сопутствующее применение рифампицина.

Невирапин, дипиридодиазепинон, является индуктором цитохрома Р450, а также индуцирует собственный метаболизм с сокращением периода полувыведения с 45 до 25 часов при повторном приеме (Хавлир, Мерфи). Рекомендуемая суточная доза невирапина для взрослых составляет 200 мг два раза в сутки. Этому предшествует двухнедельный прием в дозе 200 мг один раз в сутки из-за аутоиндукции печеночного метаболизма невирапина. Эта стратегия повышения дозы позволила снизить частоту возникновения сыпи, связанной с невирапином, с 48 % (при отсутствии повышения дозы) до 18 %. Мерфи). Повышение дозы невирапина является сложной задачей в условиях ограниченных ресурсов, когда обычно назначают комбинации с фиксированными дозами непатентованных препаратов. Неясно, необходимо ли повышение дозы невирапина у пациентов, принимающих рифампицин, поскольку у них уже имеется полная индукция системы цитохрома Р450 при условии, что они принимали рифампицин не менее двух недель. Кроме того, существует опасение, что увеличение дозы невирапина в этой группе пациентов может привести к субтерапевтическим уровням невирапина с сопутствующим риском развития лекарственной устойчивости.