Nevirapine-geneesmiddelniveaus bij hiv-positieve patiënten die ook rifampicine krijgen voor tuberculose

Veel patiënten in Oeganda zijn gelijktijdig besmet met hiv en tbc en hebben voor beide ziekten een gelijktijdige behandeling nodig. Er is een gebrek aan gegevens over de complexe farmacokinetische interacties tussen antiretrovirale en anti-tbc-geneesmiddelen en de beschikbare gegevens zijn niet representatief voor de Afrikaanse setting, daarom is het belangrijk dat deze complexe geneesmiddelinteracties volledig worden gekarakteriseerd.

Rifampicine is een krachtige inductor van verschillende lever- en darmenzymen die verantwoordelijk zijn voor het geneesmiddelmetabolisme, waaronder het cytochroom P450 (CYP450)-systeem en p-glycoproteïne (PgP, een multidrug-resistent transporteiwit). De non-nucleoside reverse transcriptaseremmers (NNRTI's) zoals nevirapine zijn lipofiele geneesmiddelen die passieve diffusie door de gastro-intestinale voering ondergaan. Eenmaal in de darmcellen kunnen deze medicijnen door PgP terug naar het luminale oppervlak worden getransporteerd of door CYP450-enzymen oxidatief worden gemetaboliseerd. Inductie van CYP450 en PgP door rifampicine resulteert dus in een versneld en uitgebreider presystemisch metabolisme van de NNRTI-substraten, wat resulteert in een verminderde orale biologische beschikbaarheid. Beschikbare gegevens suggereren dat rifampicine de AUC van de NNRTI, nevirapine met respectievelijk 31% en de Cmin met respectievelijk 21% en 68% verlaagt (Ribera 2001, Robinson 1998). Hoewel kleine verlagingen van de niveaus van de nucleoside reverse transcriptaseremmer (NRTI), zidovudine zijn gemeld (waarschijnlijk als gevolg van verhoogde glucuronidering; (Burger 1993), is men het er algemeen over eens dat de werkzaamheid van de NRTI's niet wordt beïnvloed door gelijktijdig gebruik van rifampicine.

Nevirapine, een dipyridodiazepinon, is een inductor van cytochroom P450 en induceert ook zijn eigen metabolisme met een vermindering van de eliminatiehalfwaardetijd van 45 tot 25 uur bij herhaalde dosering (Havlir, Murphy). De aanbevolen dagelijkse dosering van nevirapine voor volwassenen is tweemaal daags 200 mg. Dit wordt voorafgegaan door een twee weken durende startdosering van eenmaal daags 200 mg vanwege de auto-inductie van het metabolisme van nevirapine in de lever. Deze dosisverhogingsstrategie verminderde de aan nevirapine gerelateerde huiduitslag van 48% (bij afwezigheid van dosisverhoging) tot 18%.( Murphy). Dosisescalatie van nevirapine is complex in een omgeving met beperkte middelen waar gewoonlijk vaste dosiscombinaties van generiek vervaardigde geneesmiddelen worden voorgeschreven. Het is onduidelijk of dosisverhoging van nevirapine noodzakelijk is bij patiënten die rifampicine gebruiken, aangezien zij al volledige inductie van hun cytochroom P450-systeem hebben ondergaan, op voorwaarde dat zij gedurende minimaal twee weken rifampicine hebben gebruikt. Bovendien bestaat er bezorgdheid dat dosisescalatie van nevirapine bij deze groep patiënten patiënten kan blootstellen aan subtherapeutische niveaus van nevirapine met het daarmee gepaard gaande risico op ontwikkeling van geneesmiddelresistentie.