Poziomy leku newirapiny u pacjentów zakażonych wirusem HIV, otrzymujących również ryfampicynę z powodu gruźlicy

Wielu pacjentów w Ugandzie jest jednocześnie zakażonych HIV i gruźlicą i wymaga jednoczesnego leczenia obu chorób. Istnieje niewiele danych na temat złożonych interakcji farmakokinetycznych między lekami przeciwretrowirusowymi i lekami przeciwgruźliczymi, a dostępne dane nie są reprezentatywne dla warunków afrykańskich, dlatego ważne jest, aby te złożone interakcje lekowe zostały w pełni scharakteryzowane.

Ryfampicyna jest silnym induktorem kilku enzymów wątrobowych i jelitowych odpowiedzialnych za metabolizm leków, w tym układu cytochromu P450 (CYP450) i p-glikoproteiny (PgP, wielolekooporne białko transportowe). Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTI), takie jak newirapina, są lekami lipofilowymi, które ulegają biernej dyfuzji przez wyściółkę przewodu pokarmowego. Po wejściu do komórek jelitowych leki te mogą być transportowane z powrotem na powierzchnię światła przez PgP lub metabolizowane oksydacyjnie przez enzymy CYP450. Tak więc indukcja CYP450 i PgP przez ryfampicynę powoduje przyspieszenie i nasilenie przedukładowego metabolizmu substratów NNRTI, co skutkuje zmniejszeniem biodostępności po podaniu doustnym. Dostępne dane wskazują, że ryfampicyna zmniejsza AUC NNRTI, newirapiny odpowiednio o 31% i Cmin o 21% do 68% (Ribera 2001, Robinson 1998). Chociaż odnotowano niewielkie zmniejszenie poziomów nukleozydowego inhibitora odwrotnej transkryptazy (NRTI), zydowudyny (prawdopodobnie z powodu zwiększonej glukuronidacji; (Burger 1993), ogólnie przyjmuje się, że jednoczesne stosowanie ryfampicyny nie wpływa na skuteczność NRTI.

Newirapina, dipirydodiazepinon, jest induktorem cytochromu P450, a także indukuje swój własny metabolizm ze skróceniem okresu półtrwania w fazie eliminacji z 45 do 25 godzin przy wielokrotnym podawaniu (Havlir, Murphy). Zalecany dzienny schemat dawkowania newirapiny dla dorosłych wynosi 200 mg dwa razy na dobę. Jest to poprzedzone dwutygodniową przerwą w dawce 200 mg raz na dobę ze względu na autoindukcję metabolizmu wątrobowego newirapiny. Ta strategia zwiększania dawki zmniejszyła częstość występowania wysypki związanej z newirapiną z 48% (przy braku zwiększania dawki) do 18%.( Murphy'ego). Eskalacja dawki newirapiny jest złożona w warunkach ograniczonych zasobów, gdzie powszechnie przepisuje się kombinacje ustalonych dawek leków generycznych. Nie jest jasne, czy zwiększanie dawki newirapiny jest konieczne u pacjentów przyjmujących ryfampicynę, ponieważ mają już pełną indukcję układu cytochromu P450, pod warunkiem, że przyjmowali ryfampicynę przez co najmniej dwa tygodnie. Ponadto istnieje obawa, że ​​zwiększenie dawki newirapiny w tej grupie pacjentów może narazić pacjentów na subterapeutyczne dawki newirapiny z towarzyszącym ryzykiem rozwoju lekooporności.