Nevirapin-Wirkstoffspiegel bei HIV-positiven Patienten, die auch Rifampicin gegen Tuberkulose erhalten

Viele Patienten in Uganda sind mit HIV und Tuberkulose koinfiziert und benötigen eine gleichzeitige Behandlung beider Krankheiten. Es liegen nur wenige Daten zu den komplexen pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen antiretroviralen und Anti-TB-Arzneimitteln vor und die verfügbaren Daten sind nicht repräsentativ für die afrikanische Situation. Daher ist es wichtig, dass diese komplexen Arzneimittelwechselwirkungen vollständig charakterisiert werden.

Rifampicin ist ein starker Induktor mehrerer Leber- und Darmenzyme, die für den Arzneimittelstoffwechsel verantwortlich sind, einschließlich des Cytochrom-P450-Systems (CYP450) und des P-Glykoproteins (PgP, ein multiresistentes Transportprotein). Die nichtnukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTIs) wie Nevirapin sind lipophile Arzneimittel, die eine passive Diffusion durch die Magen-Darm-Schleimhaut durchlaufen. Sobald diese Medikamente in den Darmzellen sind, können sie durch PgP zurück zur Lumenoberfläche transportiert oder durch CYP450-Enzyme oxidativ metabolisiert werden. Somit führt die Induktion von CYP450 und PgP durch Rifampicin zu einem beschleunigten und umfassenderen präsystemischen Metabolismus der NNRTI-Substrate, was zu einer verminderten oralen Bioverfügbarkeit führt. Die verfügbaren Daten deuten darauf hin, dass Rifampicin die AUC von NNRTI, Nevirapin um 31 % und Cmin um 21 % bis 68 % reduziert (Ribera 2001, Robinson 1998). Während über geringfügige Verringerungen der Konzentrationen des Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitors (NRTI) Zidovudin berichtet wurde (wahrscheinlich aufgrund einer erhöhten Glucuronidierung; (Burger 1993), besteht allgemein Einigkeit darüber, dass die Wirksamkeit der NRTIs durch die gleichzeitige Anwendung von Rifampicin nicht beeinträchtigt wird.

Nevirapin, ein Dipyridodiazepinon, ist ein Induktor von Cytochrom P450 und induziert auch dessen eigenen Metabolismus mit einer Verkürzung der Eliminationshalbwertszeit von 45 auf 25 Stunden bei wiederholter Gabe (Havlir, Murphy). Die empfohlene tägliche Dosierung von Nevirapin für Erwachsene beträgt 200 mg zweimal täglich. Dem geht aufgrund der Autoinduktion des Nevirapin-Metabolismus in der Leber eine zweiwöchige Einführung einer Dosis von 200 mg einmal täglich voraus. Diese Dosissteigerungsstrategie reduzierte Nevirapin-bedingte Hautausschläge von 48 % (ohne Dosissteigerung) auf 18 %.( Murphy). Eine Dosissteigerung von Nevirapin ist in einem Umfeld mit begrenzten Ressourcen, in dem häufig Kombinationen von generisch hergestellten Medikamenten mit fester Dosis verschrieben werden, komplex. Es ist unklar, ob bei Patienten, die Rifampicin einnehmen, eine Dosissteigerung von Nevirapin erforderlich ist, da ihr Cytochrom P450-System bereits vollständig induziert ist, sofern sie mindestens zwei Wochen lang Rifampicin eingenommen haben. Darüber hinaus besteht die Sorge, dass eine Dosissteigerung von Nevirapin bei dieser Patientengruppe dazu führen könnte, dass die Patienten subtherapeutischen Nevirapin-Spiegeln ausgesetzt werden, was das Risiko einer Arzneimittelresistenz mit sich bringt.