Nevirapin-lægemiddelniveauer hos hiv-positive patienter, der også får rifampicin mod tuberkulose

Mange patienter i Uganda er samtidig inficeret med HIV og TB og kræver samtidig behandling for begge sygdomme. Der er mangel på data om de komplekse farmakokinetiske interaktioner mellem antiretrovirale og anti-TB-lægemidler, og de tilgængelige data er ikke repræsentative for den afrikanske indstilling, derfor er det vigtigt, at disse komplekse lægemiddelinteraktioner karakteriseres fuldt ud.

Rifampicin er en potent inducer af adskillige lever- og intestinale enzymer, der er ansvarlige for lægemiddelmetabolisme, herunder cytochrom P450 (CYP450)-systemet og p-glycoprotein (PgP, et multi-lægemiddelresistent transportprotein). De ikke-nukleosid revers transkriptasehæmmere (NNRTI'er) såsom nevirapin er lipofile lægemidler, som undergår passiv diffusion gennem mave-tarmslimhinden. Når de først er inde i tarmceller, kan disse lægemidler transporteres tilbage til den luminale overflade af PgP eller oxidativt metaboliseres af CYP450-enzymer. Induktion af CYP450 og PgP med rifampicin resulterer således i accelereret og mere omfattende præsystemisk metabolisme af NNRTI-substraterne, hvilket resulterer i nedsat oral biotilgængelighed. Tilgængelige data tyder på, at rifampicin reducerer AUC for NNRTI, nevirapin med henholdsvis 31 % og Cmin med 21 % til 68 % (Ribera 2001, Robinson 1998). Mens mindre reduktioner i niveauerne af nukleosid revers transkriptasehæmmer (NRTI), er zidovudin blevet rapporteret (sandsynligvis på grund af øget glucuronidering; (Burger 1993), er det generelt enighed om, at NRTI'ernes effektivitet ikke påvirkes af samtidig brug af rifampicin.

Nevirapin, en dipyridodiazepinon, er en inducer af cytochrom P450 og inducerer også sin egen metabolisme med en reduktion i eliminationshalveringstiden fra 45 til 25 timer ved gentagen dosering (Havlir, Murphy). Det anbefalede daglige doseringsregime for nevirapin til voksne er 200 mg to gange dagligt. Dette er forudgået af en to ugers føring i dosis på 200 mg én gang dagligt på grund af autoinduktion af nevirapin levermetabolisme. Denne dosiseskaleringsstrategi reducerede nevirapinrelateret udslæt fra 48 % (i fravær af dosiseskalering) til 18 %.( Murphy). Dosiseskalering af nevirapin er kompleks i den ressourcebegrænsede indstilling, hvor faste dosiskombinationer af generisk fremstillede lægemidler almindeligvis ordineres. Det er uklart, om dosisoptrapning af nevirapin er nødvendig hos patienter på rifampicin, da de allerede har fuld induktion af deres cytochrom P450-system, forudsat at de har været på rifampicin i mindst to uger. Endvidere er der bekymring for, at dosiseskalering af nevirapin i denne gruppe af patienter kan udsætte patienter for subterapeutiske niveauer af nevirapin med den medfølgende risiko for udvikling af lægemiddelresistens.