Nevirapiinin lääketasot HIV-positiivisilla potilailla, jotka saavat myös rifampisiinia tuberkuloosiin

Monet Ugandan potilaat ovat saaneet samanaikaisesti HIV- ja tuberkuloositartunnan ja tarvitsevat samanaikaista hoitoa molempiin sairauksiin. Antiretroviraalisten ja tuberkuloosilääkkeiden monimutkaisista farmakokineettisistä yhteisvaikutuksista on vähän tietoa, eivätkä saatavilla olevat tiedot edusta afrikkalaista ympäristöä, joten on tärkeää, että nämä monimutkaiset lääkevuorovaikutukset karakterisoidaan täysin.

Rifampisiini on useiden lääkeaineenvaihdunnasta vastuussa olevien maksan ja suoliston entsyymien, mukaan lukien sytokromi P450 (CYP450) -järjestelmän, ja p-glykoproteiinin (PgP, useille lääkkeille resistentti kuljetusproteiini) tehokas indusoija. Ei-nukleosidiset käänteiskopioijaentsyymin estäjät (NNRTI:t), kuten nevirapiini, ovat lipofiilisiä lääkkeitä, jotka läpikäyvät passiivisen diffuusion maha-suolikanavan limakalvon läpi. Suolistosolujen sisällä nämä lääkkeet voivat kulkeutua takaisin luminaaliseen pintaan PgP:n vaikutuksesta tai metaboloitua oksidatiivisesti CYP450-entsyymien vaikutuksesta. Siten rifampisiinin CYP450:n ja PgP:n induktio johtaa NNRTI-substraattien nopeutuneeseen ja laajempaan presysteemiseen metaboliaan, mikä johtaa oraalisen biologisen hyötyosuuden vähenemiseen. Saatavilla olevat tiedot viittaavat siihen, että rifampisiini alentaa NNRTI:n AUC-arvoa 31 % ja Cmin:iä 21 %:lla 68 %:iin (Ribera 2001, Robinson 1998). Vaikka nukleosidisten käänteiskopioijaentsyymin estäjien (NRTI) tsidovudiinin pitoisuuksien vähäistä laskua on raportoitu (todennäköisesti lisääntyneen glukuronidaation vuoksi; (Burger 1993), yleisesti ollaan yhtä mieltä siitä, että rifampisiinin samanaikainen käyttö ei vaikuta NRTI-lääkkeiden tehoon.

Nevirapiini, dipyridodiatsepinoni, indusoi sytokromi P450:tä ja indusoi myös omaa metaboliaansa lyhentäen eliminaation puoliintumisaikaa 45 tunnista 25 tuntiin toistuvalla annostuksella (Havlir, Murphy). Suositeltu nevirapiinin vuorokausiannos aikuisille on 200 mg kahdesti vuorokaudessa. Tätä edeltää kahden viikon lyijyannos 200 mg kerran vuorokaudessa nevirapiinin maksametabolian autoinduktion vuoksi. Tämä annoksen korotusstrategia vähensi nevirapiiniin liittyvää ihottumaa 48 %:sta (jos annosta ei nostettu) 18 %:iin. Murphy). Nevirapiinin annoksen nostaminen on monimutkaista resurssien rajallisissa olosuhteissa, joissa yleisesti määrätään geneerisesti valmistettujen lääkkeiden kiinteäannoksisia yhdistelmiä. On epäselvää, onko nevirapiinin annoksen nostaminen tarpeen rifampisiinia saavilla potilailla, koska heillä on jo sytokromi P450 -järjestelmän täysi induktio edellyttäen, että he ovat käyttäneet rifampisiinia vähintään kaksi viikkoa. Lisäksi on huolestuttavaa, että nevirapiinin annoksen suurentaminen tässä potilasryhmässä voi altistaa potilaat subterapeuttisille nevirapiinitasoille, mikä voi aiheuttaa lääkeresistenssin kehittymisen.