Nevirapin-läkemedelsnivåer hos HIV-positiva patienter som också får Rifampicin mot tuberkulos

Många patienter i Uganda är samtidigt infekterade med hiv och tuberkulos och kräver samtidig behandling för båda sjukdomarna. Det finns en brist på data om de komplexa farmakokinetiska interaktionerna mellan antiretrovirala och anti-TB-läkemedel och tillgängliga data är inte representativa för den afrikanska miljön, därför är det viktigt att dessa komplexa läkemedelsinteraktioner karakteriseras fullt ut.

Rifampicin är en potent inducerare av flera lever- och intestinala enzymer som är ansvariga för läkemedelsmetabolism, inklusive cytokrom P450 (CYP450)-systemet och p-glykoprotein (PgP, ett multi-läkemedelsresistent transportprotein). De icke-nukleosid-omvända transkriptashämmarna (NNRTIs) såsom nevirapin är lipofila läkemedel som genomgår passiv diffusion genom mag-tarmslemhinnan. Väl inne i tarmcellerna kan dessa läkemedel transporteras tillbaka till den luminala ytan av PgP eller oxidativt metaboliseras av CYP450-enzymer. Induktion av CYP450 och PgP av rifampicin resulterar således i accelererad och mer omfattande presystemisk metabolism av NNRTI-substraten, vilket resulterar i minskad oral biotillgänglighet. Tillgängliga data tyder på att rifampicin minskar AUC för NNRTI, nevirapin med 31 % respektive Cmin med 21 % till 68 % (Ribera 2001, Robinson 1998). Medan mindre minskningar av nivåerna av nukleosid omvänd transkriptashämmare (NRTI), har zidovudin rapporterats (troligen på grund av ökad glukuronidering; (Burger 1993), är det allmänt överens om att effekten av NRTI inte påverkas av samtidig användning av rifampicin.

Nevirapin, en dipyridodiazepinon, är en inducerare av cytokrom P450 och inducerar även sin egen metabolism med en minskning av eliminationshalveringstiden från 45 till 25 timmar vid upprepad dosering (Havlir, Murphy). Den rekommenderade dagliga doseringsregimen för nevirapin för vuxna är 200 mg två gånger dagligen. Detta föregås av en två veckors ledning i dos på 200 mg en gång dagligen på grund av autoinduktionen av nevirapins levermetabolism. Denna dosökningsstrategi reducerade nevirapinrelaterade utslag från 48 % (i avsaknad av dosökning) till 18 %.( Murphy). Doseskalering av nevirapin är komplex i den resursbegränsade miljön där fasta doskombinationer av generiskt tillverkade läkemedel vanligen ordineras. Det är oklart om dosökning av nevirapin är nödvändig hos patienter på rifampicin eftersom de redan har full induktion av sitt cytokrom P450-system förutsatt att de har tagit rifampicin i minst två veckor. Dessutom finns det oro för att dosökning av nevirapin i denna grupp av patienter kan utsätta patienter för subterapeutiska nivåer av nevirapin med åtföljande risk för utveckling av läkemedelsresistens.