Forbedring av den terapeutiske effekten av søvnmangel av Modafinil

Hos ca. 60 % av deprimerte pasienter har søvnmangel en akutt terapeutisk effekt. Effekten vises innen svært få timer; dette er forskjellig fra alle andre antidepressive behandlinger. Imidlertid får pasientene i de fleste tilfeller tilbakefall etter den påfølgende natts søvn (Wu & Bunney 1990).

Den antidepressive virkningsmekanismen for søvnmangel er ikke kjent ennå; flere hypoteser er presentert og diskutert i ulike oversiktsartikler (Wiegand 1995; Kasper & Möller 1996; Wirz-Justice & van den Hoofdakker 1999; Gillin et al. 2001; Ringel & Szuba 2001; Giedke & Schwärzler 2002). For tiden er følgende generelle hypoteser mest diskutert:

1. Søvnmangel utøver sin effekt ved å aktivere eller intensivere en antidepressiv "prosess". Denne "prosessen" kan være dopaminerg eller serotonerg overføring, skjoldbruskkjertelfunksjon etc.
2. Søvnmangel inaktiverer et hypotetisk "depressiogent" stoff som produseres under søvn.
3. Søvnmangel reduserer sentralnerveaktiviteten av kolinerge transmitter og gjenoppretter balansen mellom kolinerge og aminerge transmittersystemer.
4. Søvnmangel virker ved å forhindre søvn under en "kritisk" eller "sårbar" fase av døgnrytmer; det er ulike kronobiologiske antakelser som kan spesifisere en slik "kritisk fase".

Flere studier forsøkte å identifisere prediktorer for respons på søvnmangel for å klargjøre virkningsmekanismen. Blant kliniske prediktorer er et symptommønster med "endogene" eller "melankolske" egenskaper og tilstedeværelsen av uttalte daglige variasjoner av humør, og et atferdsmønster som peker på et forhøyet nivå av opphisselse eller aktivitet. En annen prediktor er en uttalt søvnforstyrrelse i løpet av basisnatten. Blant de mange nevroendokrine og nevrohumorale faktorene som har blitt studert, viste det seg bare forhøyede skjoldbruskhormoner å være en prediktor for respons på søvnmangel. PET- og SPECT-studier har konvergent vist en forhøyet metabolisme i deler av det limbiske systemet (f.eks. anterior cingulum) ved baseline hos respondere. Disse funnene tillater ennå ikke konklusjoner med hensyn til de involverte nevrotransmittersystemene.

Wiegand et al. (1993) undersøkte om planlagte lurer på dagtid kan indusere tilbakefall etter vellykket søvnmangelterapi. Tidspunktet for luren viste seg å være en avgjørende faktor; lur søvnvarighet og søvnstruktur under lur var mindre viktig.

De fleste studier på dette feltet lider av et metodologisk problem: det er ingen objektiv kontinuerlig polysomnografisk måling av søvn. Det kontinuerlige fraværet av søvn i søvnmangelperioden er dermed ikke dokumentert. Det er kjent fra studier av søvnmangel hos friske probander at under langvarig søvnmangel forekommer korte søvnepisoder ("mikrosøvn") ofte. Hemmeter et al. (1998) var de første som demonstrerte at også hos deprimerte pasienter som gjennomgår søvnmangel, oppstår mikrosøvn og har en tendens til å forhindre den antidepressive effekten. Data fra en nylig avsluttet studie av vår gruppe peker i samme retning (delvis publisert i Wiegand et al. 2002).

For ytterligere å belyse dette spørsmålet, synes en eksperimentell prosedyre nyttig der forekomsten av søvnepisoder i løpet av søvnmangelperioden undertrykkes så langt som mulig av det årvåkenhetsforbedrende stoffet modafinil.

Studien tar sikte på å undersøke om administrering av modafinil eller placebo i løpet av en 40 timers søvnmangelperiode hos deprimerte pasienter kan forsterke den antidepressive effekten av søvnmangelen.

Denne studien er en grunnleggende vitenskapelig studie som tar sikte på å gi informasjon om den terapeutiske mekanismen for søvnmangel ved depresjon og om gjentakelse av depressive symptomer i tilfelle periodiske korte søvnepisoder.

Primær hypotese:

Det er en betydelig reduksjon på HAMD-6-skalaen mellom baseline og 24 timer senere (om morgenen før og etter en natt med søvnmangel)

Sekundære hypoteser:

1. Mengden "responders" (50 % av reduksjonen på HAMD-6-skalaen) er betydelig større i modafinil enn i placebogruppen.
2. Den primære hypotesen og den første sekundære hypotesen er også vurdert ved en selvvurderingsskala for global mental tilstand (Befindlichkeitsskala (Bf-s)) og av Stanford Sleepiness Scale.
3. Den totale søvnmengden vurdert ved polysomnografi er mindre i modafinilgruppen sammenlignet med placebogruppen i løpet av 40 timers søvnmangel.
4. Gruppeforskjellene i HAMD-6-vurderinger er parallelle med forskjeller i den totale søvnmengden i løpet av den 40 timer lange søvnmangelperioden.
5. Det er gruppeforskjeller (Modafinil versus placebo) på et omfattende nevropsykologisk batteri tatt ved baseline og 24 timer senere (om morgenen før og etter en natt med søvnmangel)