Verbesserung der therapeutischen Wirksamkeit von Schlafentzug durch Modafinil

Bei etwa 60 % der depressiven Patienten hat Schlafentzug einen akuten therapeutischen Effekt. Die Wirkung tritt innerhalb weniger Stunden ein; dies unterscheidet sich von allen anderen antidepressiven Behandlungen. In den meisten Fällen erleiden die Patienten jedoch nach der darauffolgenden Nachtruhe einen Rückfall (Wu & Bunney 1990).

Der antidepressive Wirkmechanismus von Schlafentzug ist noch nicht bekannt; mehrere Hypothesen werden in verschiedenen Übersichtsartikeln vorgestellt und diskutiert (Wiegand 1995; Kasper & Möller 1996; Wirz-Justice & van den Hoofdakker 1999; Gillin et al. 2001; Ringel & Szuba 2001; Giedke & Schwärzler 2002). Derzeit werden vor allem folgende allgemeine Hypothesen diskutiert:

1. Schlafentzug übt seine Wirkung aus, indem er einen antidepressiven „Prozess“ aktiviert oder verstärkt. Dieser „Prozess“ kann dopaminerge oder serotonerge Übertragung, Schilddrüsenfunktion usw. sein.
2. Schlafentzug inaktiviert eine hypothetische „depressiogene“ Substanz, die während des Schlafs produziert wird.
3. Schlafentzug reduziert die zentralnervöse cholinerge Transmitteraktivität und stellt das Gleichgewicht zwischen cholinergen und aminergen Transmittersystemen wieder her.
4. Schlafentzug wirkt, indem er den Schlaf während einer „kritischen“ oder „anfälligen“ Phase des zirkadianen Rhythmus verhindert; es gibt verschiedene chronobiologische Annahmen, die eine solche „kritische Phase“ spezifizieren können.

Mehrere Studien versuchten, Prädiktoren für die Reaktion auf Schlafentzug zu identifizieren, um den Wirkungsmechanismus zu klären. Zu den klinischen Prädiktoren gehören ein Symptommuster mit "endogenen" oder "melancholischen" Zügen und das Vorhandensein ausgeprägter Stimmungsschwankungen im Tagesverlauf sowie ein Verhaltensmuster, das auf ein erhöhtes Erregungs- oder Aktivitätsniveau hinweist. Ein weiterer Prädiktor ist eine ausgeprägte Schlafstörung während der Basisnacht. Unter den vielen untersuchten neuroendokrinen und neurohumoralen Faktoren erwiesen sich nur erhöhte Schilddrüsenhormone als Prädiktor für die Reaktion auf Schlafentzug. PET- und SPECT-Studien haben übereinstimmend einen erhöhten Metabolismus in Teilen des limbischen Systems (z. B. dem vorderen Cingulum) zu Studienbeginn bei Respondern gezeigt. Diese Befunde lassen noch keine Rückschlüsse auf die beteiligten Neurotransmittersysteme zu.

Wiegandet al. (1993) untersuchten, ob geplante Nickerchen tagsüber Rückfälle nach erfolgreicher Schlafentzugstherapie auslösen können. Der Zeitpunkt des Nickerchens erwies sich als entscheidender Faktor; Schlafdauer und Schlafstruktur während des Nickerchens waren weniger wichtig.

Die Mehrzahl der Studien auf diesem Gebiet leidet unter einem methodischen Problem: Es gibt keine objektive kontinuierliche polysomnographische Schlafmessung. Die durchgehende Schlaflosigkeit während der Schlafentzugszeit ist somit nicht dokumentiert. Aus Schlafentzugsstudien an gesunden Probanden ist bekannt, dass bei längerem Schlafentzug häufig kurze Schlafepisoden ("Sekundenschlaf") auftreten. Hemmeteret al. (1998) zeigten erstmals, dass auch bei depressiven Patienten mit Schlafentzug Sekundenschlaf auftritt und die antidepressive Wirkung tendenziell verhindert. Daten aus einer kürzlich abgeschlossenen Studie unserer Gruppe weisen in die gleiche Richtung (teilweise publiziert in Wiegand et al. 2002).

Zur weiteren Klärung dieser Frage erscheint ein experimentelles Vorgehen sinnvoll, bei dem das Auftreten von Schlafepisoden während der Schlafentzugszeit durch den wachsamkeitssteigernden Wirkstoff Modafinil möglichst unterdrückt wird.

Die Studie soll untersuchen, ob die Gabe von Modafinil oder Placebo während einer 40-stündigen Schlafentzugsphase bei depressiven Patienten die antidepressive Wirkung des Schlafentzugs verstärken kann.

Diese Studie ist eine grundlagenwissenschaftliche Studie, die darauf abzielt, Informationen über den therapeutischen Mechanismus des Schlafentzugs bei Depressionen und über das Wiederauftreten depressiver Symptome bei intermittierenden Kurzschlafepisoden zu liefern.

Primäre Hypothese:

Es gibt eine signifikante Abnahme auf der HAMD-6-Skala zwischen dem Ausgangswert und 24 h später (morgens vor und nach einer Nacht mit Schlafentzug)

Sekundärhypothesen:

1. Die Anzahl der „Responder“ (50 % Reduktion auf der HAMD-6-Skala) ist in der Modafinil-Gruppe signifikant größer als in der Placebo-Gruppe.
2. Die Primärhypothese und die erste Sekundärhypothese werden auch durch eine Selbstbeurteilungsskala des globalen psychischen Zustands (Befindlichkeitsskala (Bf-s)) und durch die Stanford Sleepiness Scale bewertet.
3. Die durch Polysomnographie ermittelte Gesamtschlafmenge ist während der 40-stündigen Schlafentzugsperiode in der Modafinil-Gruppe geringer als in der Placebo-Gruppe.
4. Die Gruppenunterschiede in den HAMD-6-Bewertungen gehen einher mit Unterschieden in der Gesamtschlafmenge während der 40-stündigen Schlafentzugsperiode.
5. Es gibt Gruppenunterschiede (Modafinil versus Placebo) bei einer umfassenden neuropsychologischen Batterie, die zu Studienbeginn und 24 h später (morgens vor und nach einer Nacht Schlafentzug) genommen wurde.