Förbättra den terapeutiska effekten av sömnbrist av Modafinil

Hos cirka 60 % av deprimerade patienter har sömnbrist en akut terapeutisk effekt. Effekten uppträder inom mycket få timmar; detta skiljer sig från alla andra antidepressiva behandlingar. Men i de flesta fall återfaller patienterna efter den efterföljande nattsömnen (Wu & Bunney 1990).

Den antidepressiva verkningsmekanismen för sömnbrist är ännu inte känd; flera hypoteser presenteras och diskuteras i olika översiktsartiklar (Wiegand 1995; Kasper & Möller 1996; Wirz-Justice & van den Hoofdakker 1999; Gillin et al. 2001; Ringel & Szuba 2001; Giedke & Schwärzler 2002). För närvarande diskuteras följande generella hypoteser mest:

1. Sömnbrist utövar sin effekt genom att aktivera eller intensifiera en antidepressiv "process". Denna "process" kan vara dopaminerg eller serotonerg överföring, sköldkörtelfunktion etc.
2. Sömnbrist inaktiverar en hypotetisk "depressiv" substans som produceras under sömnen.
3. Sömnbrist minskar den centrala nervösa kolinerga transmittoraktiviteten och återställer balansen mellan kolinerga och aminerga transmittorsystem.
4. Sömnbrist verkar genom att förhindra sömn under en "kritisk" eller "sårbar" fas av dygnsrytmer; det finns olika kronobiologiska antaganden som kan specificera en sådan "kritisk fas".

Flera studier försökte identifiera prediktorer för svar på sömnbrist för att klargöra verkningsmekanismen. Bland kliniska prediktorer finns ett symtommönster med "endogena" eller "melankoliska" drag och närvaron av uttalade dygnsvariationer av humör, och ett beteendemönster som pekar på en förhöjd nivå av upphetsning eller aktivitet. En annan prediktor är en uttalad sömnstörning under baslinjenatten. Bland de många neuroendokrina och neurohumorala faktorerna som har studerats visade sig endast förhöjda sköldkörtelhormoner vara en prediktor för svar på sömnbrist. PET- och SPECT-studier har konvergent visat en förhöjd metabolism i delar av det limbiska systemet (t.ex. främre cingulum) vid baslinjen hos patienter som svarat. Dessa fynd tillåter ännu inte slutsatser med avseende på de inblandade neurotransmittorsystemen.

Wiegand et al. (1993) undersökte huruvida schemalagda tupplurar på dagarna kan framkalla återfall efter framgångsrik sömnbristterapi. Tidpunkten för tuppluren visade sig vara en avgörande faktor; tupplurs sömnlängd och sömnstruktur under tupplurar var mindre viktiga.

Majoriteten av studierna inom detta område lider av ett metodologiskt problem: det finns ingen objektiv kontinuerlig polysomnografisk mätning av sömn. Den kontinuerliga frånvaron av sömn under sömnbristperioden är alltså inte dokumenterad. Det är känt från sömnbriststudier hos friska proband att under långvarig sömnbrist förekommer korta sömnepisoder ("mikrosömn") ofta. Hemmeter et al. (1998) var de första som visade att även hos deprimerade patienter som genomgår sömnbrist förekommer mikrosömn och tenderar att förhindra den antidepressiva effekten. Data från en nyligen avslutad studie av vår grupp pekar i samma riktning (delvis publicerad i Wiegand et al. 2002).

För att ytterligare belysa denna fråga verkar en experimentell procedur vara användbar där förekomsten av sömnepisoder under sömnbristperioden undertrycks så långt som möjligt av det vaksamhetshöjande läkemedlet modafinil.

Studien syftar till att undersöka om administrering av modafinil eller placebo under en 40 timmars sömnbristperiod hos deprimerade patienter kan förstärka den antidepressiva effekten av sömnbristen.

Denna studie är en grundläggande vetenskaplig studie som syftar till att ge information om den terapeutiska mekanismen för sömnbrist vid depression och om återkommande depressiva symtom vid intermittenta korta sömnepisoder.

Primär hypotes:

Det finns en signifikant minskning på HAMD-6-skalan mellan baslinjen och 24 timmar senare (på morgnarna före och efter en natts sömnbrist)

Sekundära hypoteser:

1. Mängden "responders" (50 % av minskningen på HAMD-6-skalan) är signifikant större i modafinil än i placebogruppen.
2. Den primära hypotesen och den första sekundära hypotesen bedöms också av en självskattningsskala för globalt mentalt tillstånd (Befindlichkeitsskala (Bf-s)) och av Stanford Sleepiness Scale.
3. Den totala mängden sömn bedömd med polysomnografi är mindre i modafinilgruppen jämfört med placebogruppen under 40 timmars sömnbristperioden.
4. Gruppskillnaderna i HAMD-6-värderingar är parallella med skillnader i den totala mängden sömn under den 40 timmar långa sömnbristperioden.
5. Det finns gruppskillnader (Modafinil kontra placebo) på ett omfattande neuropsykologiskt batteri som tas vid baslinjen och 24 timmar senare (på morgnarna före och efter en natts sömnbrist)