Verbetering van de therapeutische werkzaamheid van slaapgebrek door Modafinil

Bij ongeveer 60% van de depressieve patiënten heeft slaaptekort een acuut therapeutisch effect. Het effect verschijnt binnen enkele uren; dit is anders dan alle andere behandelingen met antidepressiva. In de meeste gevallen hervallen patiënten echter na de volgende nacht slapen (Wu & Bunney 1990).

Het antidepressieve werkingsmechanisme van slaaptekort is nog niet bekend; verschillende hypothesen worden gepresenteerd en besproken in verschillende overzichtsartikelen (Wiegand 1995; Kasper & Möller 1996; Wirz-Justice & van den Hoofdakker 1999; Gillin et al. 2001; Ringel & Szuba 2001; Giedke & Schwärzler 2002). Momenteel worden de volgende algemene hypothesen het meest besproken:

1. Slaaptekort oefent zijn effect uit door een antidepressivum "proces" te activeren of te intensiveren. Dit "proces" kan dopaminerge of serotonerge transmissie, schildklierfunctie etc. zijn.
2. Slaaptekort deactiveert een hypothetische "depressiogene" stof die tijdens de slaap wordt aangemaakt.
3. Slaaptekort vermindert de cholinerge zenderactiviteit van het centrale zenuwstelsel en herstelt de balans tussen cholinerge en aminerge zendersystemen.
4. Slaapgebrek werkt door slaap te voorkomen tijdens een "kritieke" of "kwetsbare" fase van circadiane ritmes; er zijn verschillende chronobiologische veronderstellingen die zo'n "kritieke fase" kunnen specificeren.

Verschillende onderzoeken probeerden voorspellers van de reactie op slaapgebrek te identificeren om het werkingsmechanisme te verduidelijken. Een van de klinische voorspellers is een symptoompatroon met "endogene" of "melancholische" kenmerken en de aanwezigheid van uitgesproken stemmingsvariaties overdag, en een gedragspatroon dat wijst op een verhoogd niveau van opwinding of activiteit. Een andere voorspeller is een uitgesproken slaapstoornis tijdens de basisnacht. Van de vele neuro-endocriene en neurohumorale factoren die zijn bestudeerd, bleken alleen verhoogde schildklierhormonen een voorspeller te zijn voor de reactie op slaapgebrek. PET- en SPECT-onderzoeken hebben convergent een verhoogd metabolisme aangetoond in delen van het limbisch systeem (bijv. het anterieure cingulum) bij baseline bij responders. Deze bevindingen laten nog geen conclusies toe met betrekking tot de betrokken neurotransmittersystemen.

Wiegand et al. (1993) onderzocht of geplande dutjes overdag een terugval kunnen veroorzaken na een succesvolle slaapdeprivatietherapie. De timing van het dutje bleek een cruciale factor te zijn; dutje slaapduur en slaapstructuur tijdens dutjes waren minder belangrijk.

De meeste studies op dit gebied kampen met een methodologisch probleem: er is geen objectieve continue polysomnografische meting van slaap. De voortdurende afwezigheid van slaap tijdens de slaapdeprivatieperiode wordt dus niet gedocumenteerd. Uit slaaptekortonderzoeken bij gezonde proefpersonen is bekend dat tijdens langdurig slaaptekort vaak korte slaapepisoden ("microslaap") voorkomen. Hemmeter et al. (1998) toonden als eersten aan dat ook bij depressieve patiënten die slaapgebrek ondergaan, microslaap optreedt en het antidepressieve effect neigt te voorkomen. Gegevens uit een recent afgeronde studie van onze groep wijzen in dezelfde richting (deels gepubliceerd in Wiegand et al. 2002).

Om deze vraag verder te verduidelijken, lijkt een experimentele procedure nuttig waarbij het optreden van slaapepisodes tijdens de slaapdeprivatieperiode zoveel mogelijk wordt onderdrukt door het waakzaamheidsbevorderende medicijn modafinil.

Het doel van de studie is om te onderzoeken of toediening van modafinil of placebo tijdens een slaapdeprivatieperiode van 40 uur bij depressieve patiënten het antidepressieve effect van het slaaptekort kan versterken.

Deze studie is een fundamentele wetenschappelijke studie die tot doel heeft informatie te verschaffen over het therapeutische mechanisme van slaapgebrek bij depressie en over het opnieuw optreden van depressieve symptomen in het geval van intermitterende korte slaapepisodes.

Primaire hypothese:

Er is een significante vermindering op de HAMD-6-schaal tussen baseline en 24 uur later (op de ochtenden voor en na een nacht slaapgebrek)

Secundaire hypothesen:

1. Het aantal "responders" (50% vermindering op de HAMD-6-schaal) is significant groter in de modafinil dan in de placebogroep.
2. De primaire hypothese en de eerste secundaire hypothese worden ook beoordeeld door een zelfbeoordelingsschaal van de globale mentale toestand (Befindlichkeitsskala (Bf-s)) en door de Stanford Sleepiness Scale.
3. De totale hoeveelheid slaap beoordeeld door polysomnografie is kleiner in de modafinil-groep in vergelijking met de placebogroep tijdens de periode van 40 uur slaapgebrek.
4. De groepsverschillen in HAMD-6-beoordelingen gaan gepaard met verschillen in de totale hoeveelheid slaap tijdens de periode van 40 uur slaapgebrek.
5. Er zijn groepsverschillen (modafinil versus placebo) op een uitgebreide neuropsychologische batterij genomen bij aanvang en 24 uur later ('s ochtends voor en na een nacht slaapgebrek)