Lenalidomid og Alvocidib ved behandling av pasienter med tilbakefall eller refraktær B-celle kronisk lymfatisk leukemi eller lite lymfatisk lymfom
Fase 1-studie med flavopiridol i kombinasjon med lenalidomid hos pasienter med residiverende eller refraktær B-celle CLL/SLL
Studieoversikt
Status
Forhold
Detaljert beskrivelse
PRIMÆRE MÅL:
I. For å bestemme maksimal tolerert dose (MTD) av flavopiridol (alvocidib) i kombinasjon med lenalidomid hos pasienter med residiverende eller refraktær B-celle kronisk lymfatisk leukemi/små lymfatisk lymfom (KLL/SLL).
II. For å definere den spesifikke toksisiteten og den dosebegrensende toksisiteten (DLT) av flavopiridol i kombinasjon med lenalidomid ved behandling av pasienter med residiverende eller refraktær CLL/SLL.
SEKUNDÆRE MÅL:
I. For å vurdere foreløpig effekt av flavopiridol kombinert med lenalidomid hos pasienter med residiverende/refraktær KLL/SLL for å rettferdiggjøre fremtidige, strenge fase II-studier av kombinasjonen ved KLL.
II. For å bestemme farmakokinetikken til flavopiridol og lenalidomid alene og i kombinasjon hos pasienter med CLL/SLL.
III. For å korrelere utvalgte prognostiske markører før behandling, inkludert interfase cytogenetikk med minimal gjenværende sykdom, progresjonsfri overlevelse, respons og toksisitet etter kombinasjonsbehandling med flavopiridol og lenalidomid.
IV. For å bestemme pasientens cytokinekspresjonsprofiler umiddelbart før behandling, etter dosering av flavopiridol og etter kombinasjonsbehandling med flavopiridol og lenalidomid for å vurdere effekten av lenalidomid på flavopiridol-indusert cytokinfrigjøring (interleukin [IL]-6).
V. For å vurdere om pre-behandling ex vivo og in vivo (dag 1 og dag 3 av lenalidomid) immun (B-celle, naturlig dreper [NK] celle og T-celle) aktivering korrelerer med respons og toksisitet av lenalidomid terapi.
VI. For å vurdere in vivo-effekten av lenalidomid på flavopiridol på moduleringen av utvalgte intracellulære farmakodynamiske mål, inkludert signaltransduser og aktivator av transkripsjon 3 (akuttfaseresponsfaktor) (STAT3), myeloid celleleukemisekvens 1 (BCL2-relatert) (Mcl- 1), og andre nedstrøms IL-6-mål.
OVERSIKT: Dette er en doseøkningsstudie av lenalidomid.
Pasienter får alvocidib intravenøst (IV) over 4,5 timer på dag 1, 8 og 15 i kurs 1 etterfulgt av en ukes hvile. Fra og med kurs 2 og alle påfølgende kurs får pasientene lenalidomid oralt (PO) én gang daglig (QD) på dag 1-21 og alvocidib IV over 4,5 timer på dag 3, 10 og 17. Behandlingen gjentas hver 35. dag i opptil 8 kurer i fravær av sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet.
Etter avsluttet studieterapi følges pasientene opp hver 3. måned i 2 år.
Studietype
Registrering (Faktiske)
Fase
- Fase 1
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
Ohio
-
Columbus, Ohio, Forente stater, 43210
- Ohio State University Comprehensive Cancer Center
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Kjønn som er kvalifisert for studier
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
Histologisk bekreftet B-celle CLL/SLL i henhold til Verdens helseorganisasjons (WHO) kriterier, eller B-celle prolymfocytisk leukemi (B-PLL) som oppstår fra KLL med minst én av følgende indikasjoner for behandling:
- Progressiv sykdom eller markert splenomegali og/eller lymfadenopati
- Anemi (hemoglobin < 11 mg/dL) eller trombocytopeni (blodplater < 100 000/mm^3)
- Uforklarlig vekttap over 10 % av kroppsvekten i løpet av de foregående 6 månedene
- National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events versjon 4.0 (CTCAE v 4.0) grad 2 eller 3 fatigue
- Feber > 100,5 eller nattesvette i mer enn 2 uker uten tegn på infeksjon
- Progressiv lymfocytose, med en økning på over 50 % over en 2 måneders periode eller en doblingstid på mindre enn 6 måneder
- Må ha minst én tidligere behandling som inkluderer enten fludarabin (eller tilsvarende nukleosidanalog) eller et alternativt regime hvis det finnes en kontraindikasjon for fludarabin (dvs. autoimmun hemolytisk anemi); tidligere behandling med flavopiridol er ikke tillatt; tidligere lenalidomid er tillatt forutsatt at det har gått > 6 måneder siden siste lenalidomiddose
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus =< (Karnofsky >= 60 %)
- Antall hvite blodlegemer =< 150 000/mm^3
- Absolutt nøytrofiltall >= 1000/mm^3
- Blodplater >= 30 000/mm^3
- Total bilirubin =< 1,5 X institusjonell øvre normalgrense (ULN)
- Aspartataminotransferase (AST) serumglutaminoksaloeddiktransaminase (SGOT)/alaninaminotransferase (ALT) serumglutamatpyruvattransaminase (SGPT) =< 2,5 X institusjonell ULN
- Kreatinin =< 1,5 mg/dL ELLER kreatininclearance >= 60 ml/min.
- Gjenoppretting til =< grad 1 fra alle toksisiteter assosiert med tidligere behandling
- Ikke gravid eller ammer; kvinne i fertil alder bør ha en negativ graviditetstest (serum beta-humant koriongonadotropin [HCG]) innen 7-14 dager etter start av syklus 1 av behandlingen; kvinne i fertil alder bør ha en negativ graviditetstest (serum beta-HCG) innen 10-14 dager etter start av syklus 2, starten av lenalidomidbehandling (dvs. dag 14-18 av syklus 1), og en ekstra test innen 24 timer etter start av syklus 2 behandling
Pasienten må godta å bruke adekvat prevensjon i 4 uker før oppstart av lenalidomid og opptil 28 dager etter siste dose lenalidomid for å unngå risiko for graviditet
Kvinner i fertil alder vil bli pålagt å bruke to metoder for prevensjon; en "svært effektiv metode" og en "ytterligere effektiv metode" som definert nedenfor:
Svært effektive metoder
- Intrauterin enhet
- Hormonell (oralt prevensjonsmiddel, implantater)
- Tubal ligering
- Partners vasektomi
- Avholdenhet
Alternative effektive metoder
- Lateks kondomer
- Diafragma
- Cervikal hette
- Menn må godta å bruke latekskondomer
- Kvinner i fertil alder (FCBP) må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest med en sensitivitet på minst 25 mIU/ml innen 10 - 14 dager og igjen innen 24 timer før syklus 1 med lenalidomid startes; videre må de enten forplikte seg til fortsatt avholdenhet fra heteroseksuelle samleie eller begynne TO akseptable metoder for prevensjon: én svært effektiv metode og én ekstra effektiv metode SAMTIDIG, minst 28 dager før start med lenalidomid; FCBP må også godta pågående graviditetstesting; menn må godta å bruke latekskondom under seksuell kontakt med en FCBP, selv om de har hatt en vellykket vasektomi; alle pasienter må rådføres av en utdannet rådgiver hver 28. dag om forholdsregler ved graviditet og risiko for fostereksponering
- Pasienter må samtykke i å ikke donere blod, sæd, sæd/egg i løpet av behandlingen med lenalidomid og i 28 dager etter avsluttet behandling med lenalidomid
- Pasienter må ha evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument
- Pasienter som mangler glukose-6-fosfatdehydrogenase (G6PD) er ikke kvalifisert for denne studien
Bare humant immunsviktvirus (HIV)-positive pasienter som oppfyller alle de følgende kriteriene kan bli registrert i denne studien:
- Klynge av differensiering (CD) 4 teller > 500/mm^3
- Får ikke høyaktiv antiretroviral terapi (HAART) eller anti-HIV viral terapi
- HIV-virusmengde < 10 000 HIV-messenger-ribonukleinsyre (mRNA) kopier/mm^3
- Ingen historie med ervervet immunsviktsyndrom (AIDS)-definerende sykdom
Ekskluderingskriterier:
- Pasienter får kanskje ikke andre undersøkelsesmidler
- Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav
- Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien; amming bør avbrytes hvis moren er behandlet i denne studien
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: N/A
- Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: Behandling (alvocidib, lenalidomid)
Pasienter får alvocidib IV over 4,5 timer på dag 1, 8 og 15 i kurs 1 etterfulgt av en ukes hvile.
Fra og med kurs 2 og alle påfølgende kurs får pasienter lenalidomid PO QD på dag 1-21 og alvocidib IV over 4,5 timer på dag 3, 10 og 17.
Behandlingen gjentas hver 35. dag i opptil 8 kurer i fravær av sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet.
|
Korrelative studier
Korrelative studier
Andre navn:
Gitt PO
Andre navn:
Gitt IV
Andre navn:
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
MTD av lenalidomid når det kombineres med alvocidib, definert som maksimalt dosenivå med færre enn 2 av 6 pasienter som opplever dosebegrensende toksisitet (DLT)
Tidsramme: Frem til dag 70
|
Frem til dag 70
|
|
|
Forekomst av DLT hos pasienter behandlet med alvocidib og lenalidomid gradert i henhold til NCI CTCAE versjon 4.0
Tidsramme: Frem til dag 70
|
Toksisiteter klassifisert som DLT i løpet av kurs 1 vil ikke anses som DLT for kombinasjonen av lenalidomid og flavopiridol, men vil føre til at pasienten blir fjernet fra studien.
|
Frem til dag 70
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Farmakokinetiske parametere for alvocidib og lenalidomid alene og i kombinasjon i plasmaprøver
Tidsramme: Baseline, dag 1 av kurs 1, og på dag 2-3 av kurs 2
|
Prøver vil bli analysert i batcher for å vurdere plasma-legemiddelkonsentrasjoner, plasma-legemiddelkonsentrasjon-tidsprofil (AUC), distribusjonsvolum (Vss), clearance (CL) og halveringstid.
Standard parede statistiske tester, parametriske og ikke-parametriske, vil bli brukt for å sammenligne baseline med behandlingsverdier.
Med data samlet inn serielt over tid, vil gjentatte mål variansanalyse bli brukt for å analysere data.
|
Baseline, dag 1 av kurs 1, og på dag 2-3 av kurs 2
|
|
Plasma IL-6 og utvalgte cytokinnivåer
Tidsramme: Inntil 5 år
|
Standard parede statistiske tester, parametriske og ikke-parametriske, vil bli brukt for å sammenligne baseline med behandlingsverdier.
Med data samlet inn serielt over tid, vil gjentatte mål variansanalyse bli brukt for å analysere data.
|
Inntil 5 år
|
|
B-celleaktivering vurdert ved overflateantigen (CD40, CD80, CD86, HLA-DR og CD95) ekspresjon
Tidsramme: Inntil 5 år
|
Standard parede statistiske tester, parametriske og ikke-parametriske, vil bli brukt for å sammenligne baseline med behandlingsverdier.
Med data samlet inn serielt over tid, vil gjentatte mål variansanalyse bli brukt for å analysere data.
|
Inntil 5 år
|
|
Intracellulære farmakodynamiske mål inkludert STAT3, Mcl-1 og kjernefaktor kappa-lettkjedeforsterker av aktiverte B-celler (NF-kB)
Tidsramme: Inntil 5 år
|
Standard parede statistiske tester, parametriske og ikke-parametriske, vil bli brukt for å sammenligne baseline med behandlingsverdier.
Med data samlet inn serielt over tid, vil gjentatte mål variansanalyse bli brukt for å analysere data.
|
Inntil 5 år
|
|
Respons vurdert av National Cancer Institute-sponsored Working Groups retningslinjer
Tidsramme: Inntil 5 år
|
Standard parede statistiske tester, parametriske og ikke-parametriske, vil bli brukt for å sammenligne baseline med behandlingsverdier.
Med data samlet inn serielt over tid, vil gjentatte mål variansanalyse bli brukt for å analysere data.
|
Inntil 5 år
|
|
Progresjonsfri overlevelse (PFS)
Tidsramme: Tid fra behandlingsstart til progresjonstid, vurdert inntil 5 år
|
Standard parede statistiske tester, parametriske og ikke-parametriske, vil bli brukt for å sammenligne baseline med behandlingsverdier.
Med data samlet inn serielt over tid, vil gjentatte mål variansanalyse bli brukt for å analysere data.
|
Tid fra behandlingsstart til progresjonstid, vurdert inntil 5 år
|
|
Toksisitet gradert i henhold til NCI CTCAE versjon 4.0
Tidsramme: Inntil 5 år
|
Standard parede statistiske tester, parametriske og ikke-parametriske, vil bli brukt for å sammenligne baseline med behandlingsverdier.
Med data samlet inn serielt over tid, vil gjentatte mål variansanalyse bli brukt for å analysere data.
|
Inntil 5 år
|
|
Tilstedeværelse av minimal gjenværende sykdom
Tidsramme: Inntil 5 år
|
Standard parede statistiske tester, parametriske og ikke-parametriske, vil bli brukt for å sammenligne baseline med behandlingsverdier.
Med data samlet inn serielt over tid, vil gjentatte mål variansanalyse bli brukt for å analysere data.
|
Inntil 5 år
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Kristie Blum, Ohio State University Comprehensive Cancer Center
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart
Primær fullføring (Faktiske)
Studiet fullført (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Anslag)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Anslag)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
- Sykdommer i immunsystemet
- Neoplasmer etter histologisk type
- Neoplasmer
- Lymfoproliferative lidelser
- Lymfesykdommer
- Immunproliferative lidelser
- Hematologiske sykdommer
- Blodplateforstyrrelser
- Leukemi, B-celle
- Lymfom
- Leukemi
- Leukemi, lymfatisk, kronisk, B-celle
- Leukemi, lymfoid
- Trombocytopeni
- Leukemi, prolymfocytisk
- Fysiologiske effekter av legemidler
- Molekylære mekanismer for farmakologisk virkning
- Enzymhemmere
- Antineoplastiske midler
- Immunologiske faktorer
- Angiogenese-hemmere
- Angiogenesemodulerende midler
- Vekststoffer
- Veksthemmere
- Proteinkinasehemmere
- Lenalidomid
- Alvocidib
Andre studie-ID-numre
- NCI-2009-00269 (Registeridentifikator: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
- P30CA016058 (U.S. NIH-stipend/kontrakt)
- U01CA076576 (U.S. NIH-stipend/kontrakt)
- OSU-08056
- 2008C0033
- CDR0000738866
- OSU 08056 (Annen identifikator: Ohio State University Comprehensive Cancer Center)
- 8046 (Annen identifikator: CTEP)
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .