TKI258 i kastratresistent prostatakreft

Inklusjonskriterier:

1. Histologisk påvist adenokarsinom i prostata med bevis for skjelettmetastaser på beinskanning og/eller CT-skanning.
2. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus </= 2. (Karnofsky Performance Status >/= 50 %)
3. Serum testosteronnivåer </= 50ng/ml
4. Pågående gonadal androgen-deprivasjonsterapi med luteiniserende hormonfrigjørende hormon (LHRH)-analoger eller orkiektomi. Pasienter som ikke har gjennomgått orkiektomi, må opprettholdes med standarddosering av LHRH-analogbehandling med passende frekvens under hele studien.
5. Sykdomsprogresjon til tross for androgenablasjon (enten dokumentert ben- eller bløtvevsmetastatisk sykdomsprogresjon eller ved PSA-kriterieprogresjon). a) Definisjon av progressiv sykdom ved PSA-bevis: et PSA-nivå på minst 5 ng/ml som har steget ved minst 2 påfølgende anledninger, med minst 2 ukers mellomrom. Deltakeren vil trenge en baseline-test og en test for å vise at PSA har økt.
6. Seponer dietylstilbestrol (DES) i >/= 4 uker og antiandrogener >/= 6 uker før studiemedikamentet.
7. Seponer alle steroider som er foreskrevet for å spesifikt behandle prostatakreft (for eksempel som en sekundær hormonmanipulasjon eller for ledningskompresjon) >/= 4 uker før studiemedisin. Steroider som er kronisk foreskrevet for en ikke-kreftrelatert sykdom (f. astma eller KOLS) som er godt kontrollert med medisinsk behandling er tillatt til tilsvarende < 10 mg Prednison daglig.
8. Antiandrogenabstinens: Pasienter som får et antiandrogen som en del av primær androgenablasjon, må demonstrere sykdomsprogresjon etter seponering av antiandrogen. Sykdomsprogresjon etter antiandrogenabstinens er definert som 2 påfølgende stigende PSA-verdier, oppnådd med minst 2 ukers mellomrom, eller dokumentert progresjon av bein eller bløtvev.
9. For pasienter som får flutamid, må minst én av PSA-verdiene oppnås 4 uker eller mer etter seponering av flutamid.
10. For pasienter som får bicalutamid eller nilutamid, må minst én av PSA-verdiene oppnås 6 uker eller mer etter seponering av antiandrogen
11. Laboratoriekrav: 1) Tilstrekkelig binyrefunksjon (fravær av symptomer eller elektrolyttubalanser som indikerer binyrebarksvikt); 2) Antall hvite blodlegemer (WBC) teller >/= 3000/mikrol; 3) Absolutt nøytrofiltall (ANC) >/= 1500/mikrol; 4) Hemoglobin >/= 8,0 g/dL uavhengig av transfusjon; 5) Blodplateantall >/= 75 000/mikroL; 6) Serumalbumin >/= 3,0 g/dL; 7) Serumkreatinin < 1,5 x ULN eller en beregnet kreatininclearance > 60 mL/min (som beregnet ved Cockcroft-Gault-metoden) 8) Serumkalium >/= 3,5 mmol/L
12. Ingen tegn på kronisk eller akutt DIC (Disseminated Intravascular Coagulation) eller blødningstendens og ingen angina i hvile.
13. Pasienten må være villig og i stand til å overholde protokollkrav. Alle pasienter må signere et informert samtykke som indikerer at de er klar over undersøkelseskarakteren til denne studien. Pasienter må også ha signert en autorisasjon for utlevering av beskyttet helseinformasjon.

Ekskluderingskriterier:

1. Histologiske varianter andre enn adenokarsinom i primærtumoren
2. Unormale leverfunksjoner som består av noen av følgende: a) Serumbilirubin >/= 1,5 * øvre normalgrense (ULN) b) ASAT og ALAT > 2,5 * ULN
3. Terapi med annen hormonbehandling, inkludert en hvilken som helst dose av ketokonazol, finasterid (Proscar), dutasterid (Avodart) et hvilket som helst urteprodukt som er kjent for å redusere PSA-nivåer (f.eks. Saw Palmetto og PC-SPES) innen 4 uker etter studiemedisin.
4. Krav til kortikosteroider større enn tilsvarende 7,5 mg prednison daglig.
5. Behandling med samarium eller strontium innen 8 uker før første dose av studiemedikamentet.
6. Aktiv infeksjon eller samtidig sykdom som ikke kontrolleres med medisinsk behandling.
7. Tidligere strålebehandling fullført < 4 uker eller enkeltfraksjon av palliativ strålebehandling innen 14 dager før første dose av studiemedikamentet.
8. Enhver for øyeblikket aktiv andre malignitet, annet enn ikke-melanom hudkreft. Pasienter anses ikke å ha en for øyeblikket aktiv malignitet hvis de har fullført behandlingen og av legen vurderes å ha minst 30 % risiko for tilbakefall i løpet av de neste 3 månedene.
9. Aktive psykiatriske sykdommer/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av protokollkrav.
10. Aktiv eller ukontrollert autoimmun sykdom som kan kreve kortikosteroidbehandling under studien
11. Alvorlig kompromittert immunologisk tilstand, inkludert å være positiv for humant immunsviktvirus (HIV)
12. Akutt eller kronisk hepatitt B eller C
13. Kjemoterapi og andre undersøkelsesterapier (målrettet eller immunterapi) vil kreve en 4-ukers utvaskingsperiode før behandlingsstart
14. Oppstart av bisfosfonatbehandling innen 4 uker før første dose av studiemedikamentet. Pasienter på stabile doser av bisfosfonater som viser påfølgende tumorprogresjon kan fortsette på denne medisinen; pasienter har imidlertid ikke lov til å starte bisfosfonatbehandling under studien.
15. Nedsatt hjertefunksjon eller klinisk signifikante hjertesykdommer, inkludert noen av følgende: a.) Anamnese eller tilstedeværelse av alvorlige ukontrollerte ventrikkelarytmier eller tilstedeværelse av atrieflimmer; b.) Klinisk signifikant hvilebradykardi (< 50 slag per minutt); c.) Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) vurdert ved 2-D ekkokardiogram (ECHO) < 50 % eller nedre normalgrense (avhengig av hva som er høyest) eller multiple gated acquisition scan (MUGA) < 45 % eller nedre normalgrense (avhengig av hva som er høyere) er høyere);
16. (# 13 Conti'd) Enhver av følgende innen 6 måneder før studiestart: hjerteinfarkt (MI), alvorlig/ustabil angina, koronararteriebypassgraft (CABG), kongestiv hjertesvikt (CHF), cerebrovaskulær ulykke (CVA) , forbigående iskemisk angrep (TIA), lungeemboli (PE); e.) Ukontrollert hypertensjon definert av en SBP>150 og/eller en DBP>100 mm Hg med eller uten antihypertensiv medisin; f.) Tidligere perikarditt; klinisk signifikant pleural effusjon de siste 12 månedene eller nåværende ascites som krever 2 eller flere intervensjoner per måned.
17. Historie med hypofyse- eller binyredysfunksjon
18. Anamnese med gastrointestinale lidelser (medisinske lidelser eller omfattende kirurgi) som kan forstyrre absorpsjonen av studiemedikamentet.
19. Tidligere terapi med TKI258
20. Eventuelle akutte toksisiteter på grunn av tidligere kjemoterapi og/eller strålebehandling som ikke har løst til National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) (versjon 3.0) grad av </= 1. Kjemoterapiindusert alopecia og grad 2 nevropati er tillatt .
21. Tilstand eller situasjon som etter utforskerens mening kan sette pasienten i betydelig risiko, kan forvirre studieresultatene, eller kan forstyrre pasientens deltakelse i studien vesentlig.
22. Menn hvis partner er en kvinne i fruktbar alder, (dvs. biologisk i stand til å bli gravid), og som ikke bruker to former for svært effektiv prevensjon. Svært effektiv prevensjon (f.eks. mannlig kondom med spermicid, diafragma med spermicid, intrauterin enhet) må brukes av begge kjønn under studien og må fortsette i 8 uker etter avsluttet studiebehandling. Orale, implanterbare eller injiserbare prevensjonsmidler kan påvirkes av cytokrom P450-interaksjoner, og anses derfor ikke som effektive for denne studien. Kvinner i fertil alder er definert som kjønnsmodne kvinner som ikke har gjennomgått en hysterektomi eller som ikke har vært naturlig postmenopausale i minst 12 påfølgende måneder (f.