TKI258 при кастрационно-резистентном раке предстательной железы

Критерии включения:

1. Гистологически подтвержденная аденокарцинома предстательной железы с признаками скелетных метастазов при сканировании костей и/или КТ.
2. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) </= 2. (Статус эффективности Карновского >/= 50%)
3. Уровень тестостерона в сыворотке </= 50 нг/мл
4. Постоянная гонадная андрогенная депривация с применением аналогов лютеинизирующего гормона-рилизинг-гормона (ЛГРГ) или орхиэктомия. Пациенты, у которых не было орхиэктомии, должны получать стандартные дозы терапии аналогами ЛГРГ с соответствующей частотой на протяжении всего исследования.
5. Прогрессирование заболевания, несмотря на абляцию андрогенов (либо документально подтвержденное прогрессирование метастазов в кости или мягкие ткани, либо прогрессирование по критериям ПСА). а) Определение прогрессирующего заболевания по данным ПСА: уровень ПСА не менее 5 нг/мл, который повышался как минимум 2 раза подряд с интервалом не менее 2 недель. Участнику потребуется базовый тест и тест, чтобы показать, что уровень ПСА увеличился.
6. Прекратите прием диэтилстильбестрола (DES) за >/= 4 недели и антиандрогенов >/= за 6 недель до приема исследуемого препарата.
7. Прекратите прием любых стероидов, назначенных специально для лечения рака предстательной железы (например, в качестве вторичной гормональной манипуляции или для компрессии пуповины) >/= за 4 недели до приема исследуемого препарата. Стероиды, постоянно назначаемые при заболеваниях, не связанных с раком (например, астма или ХОБЛ), которые хорошо контролируются медикаментозным лечением, допустимы в эквиваленте < 10 мг преднизолона в день.
8. Отмена антиандрогенов. Пациенты, получающие антиандрогены в рамках первичной абляции андрогенов, должны продемонстрировать прогрессирование заболевания после прекращения приема антиандрогенов. Прогрессирование заболевания после отмены антиандрогенов определяется как 2 последовательных повышения уровня ПСА, полученных с интервалом не менее 2 недель, или подтвержденное прогрессирование костных или мягких тканей.
9. Для пациентов, получающих флутамид, по крайней мере одно из значений ПСА должно быть получено через 4 недели или более после прекращения приема флутамида.
10. Для пациентов, получающих бикалутамид или нилутамид, по крайней мере одно из значений ПСА должно быть получено через 6 недель или более после прекращения приема антиандрогенов.
11. Лабораторные требования: 1) Адекватная функция надпочечников (отсутствие симптомов или дисбаланса электролитов, указывающих на надпочечниковую недостаточность); 2) количество лейкоцитов (WBC) >/= 3000/мкл; 3) абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) >/= 1500/мкл; 4) гемоглобин >/= 8,0 г/дл независимо от переливания; 5) количество тромбоцитов >/= 75 000/мкл; 6) Альбумин сыворотки >/= 3,0 г/дл; 7) креатинин сыворотки < 1,5 x ВГН или расчетный клиренс креатинина > 60 мл/мин (по методу Кокрофта-Голта) 8) калий сыворотки >/= 3,5 ммоль/л
12. Нет признаков хронического или острого ДВС-синдрома (диссеминированного внутрисосудистого свертывания) или склонности к кровотечениям, стенокардии в покое.
13. Пациент должен быть готов и способен соблюдать требования протокола. Все пациенты должны подписать информированное согласие, подтверждающее, что они осведомлены о исследовательском характере данного исследования. Пациенты также должны подписать разрешение на раскрытие своей защищенной медицинской информации.

Критерий исключения:

1. Гистологические варианты, отличные от аденокарциномы в первичной опухоли
2. Нарушение функции печени, состоящее из любого из следующего: а) билирубин сыворотки >/= 1,5 * верхняя граница нормы (ВГН) б) АСТ и АЛТ > 2,5 * ВГН
3. Терапия другой гормональной терапией, включая любую дозу кетоконазола, финастерида (Проскар), дутастерида (Аводарт), любого растительного продукта, который, как известно, снижает уровень ПСА (например, Saw Palmetto и PC-SPES) в течение 4 недель после приема исследуемого препарата.
4. Потребность в кортикостероидах превышает эквивалент 7,5 мг преднизолона в день.
5. Терапия самарием или стронцием в течение 8 недель до первой дозы исследуемого препарата.
6. Активная инфекция или сопутствующее заболевание, которое не контролируется медикаментозным лечением.
7. Предшествующая лучевая терапия завершена менее чем за 4 недели или одна фракция паллиативной лучевой терапии в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата.
8. Любое активное второе злокачественное новообразование, кроме немеланомного рака кожи. Пациенты не считаются имеющими активное злокачественное новообразование в настоящее время, если они завершили терапию и их лечащий врач считает, что риск рецидива в течение следующих 3 месяцев составляет не менее 30%.
9. Активные психические заболевания/социальные ситуации, ограничивающие соблюдение требований протокола.
10. Активное или неконтролируемое аутоиммунное заболевание, которое может потребовать терапии кортикостероидами во время исследования.
11. Тяжело нарушенный иммунологический статус, в том числе положительный результат на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)
12. Острый или хронический гепатит В или С
13. Химиотерапия и другие экспериментальные методы лечения (таргетные или иммунотерапия) потребуют 4-недельного периода вымывания перед началом лечения.
14. Начало терапии бисфосфонатами в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата. Пациенты, получающие стабильные дозы бисфосфонатов, у которых наблюдается последующая прогрессия опухоли, могут продолжать прием этого препарата; однако пациентам не разрешается начинать терапию бисфосфонатами во время исследования.
15. Нарушение функции сердца или клинически значимые заболевания сердца, в том числе любое из следующего: а) история или наличие серьезных неконтролируемых желудочковых аритмий или наличие мерцательной аритмии; б) Клинически значимая брадикардия в покое (< 50 ударов в минуту); c.) Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ), оцененная по 2-D эхокардиограмме (ЭХО) < 50% или нижний предел нормы (в зависимости от того, что выше) или сканирование с множественным стробированием (MUGA) < 45% или нижний предел нормы (в зависимости от того, что выше) выше);
16. (# 13, продолжение) Любое из следующего в течение 6 месяцев до включения в исследование: инфаркт миокарда (ИМ), тяжелая/нестабильная стенокардия, аортокоронарное шунтирование (АКШ), застойная сердечная недостаточность (ЗСН), нарушение мозгового кровообращения (ИВК) , транзиторная ишемическая атака (ТИА), легочная эмболия (ТЭЛА); д) неконтролируемая артериальная гипертензия, определяемая при САД>150 и/или ДАД>100 мм рт.ст. с применением антигипертензивных препаратов или без них; е) предшествующий перикардит; клинически значимый плеврит в предшествующие 12 месяцев или текущий асцит, требующий 2 и более вмешательств в месяц.
17. Дисфункция гипофиза или надпочечников в анамнезе
18. Заболевания желудочно-кишечного тракта в анамнезе (соматические заболевания или обширные хирургические вмешательства), которые могут препятствовать всасыванию исследуемого препарата.
19. Предшествующая терапия TKI258
20. Любая острая токсичность, вызванная предшествующей химиотерапией и/или лучевой терапией, которая не разрешилась в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений Национального института рака (NCI CTCAE) (версия 3.0) степени </= 1. Допускается алопеция, вызванная химиотерапией, и невропатия 2 степени. .
21. Состояние или ситуация, которые, по мнению исследователя, могут подвергнуть пациента значительному риску, могут исказить результаты исследования или могут существенно помешать участию пациента в исследовании.
22. Мужчины, партнером которых является женщина детородного возраста (т. биологически способны к зачатию), и кто не использует две формы высокоэффективной контрацепции. Высокоэффективная контрацепция (например, мужской презерватив со спермицидом, диафрагма со спермицидом, внутриматочная спираль) должны использоваться представителями обоих полов во время исследования и должны продолжаться в течение 8 недель после окончания исследуемого лечения. На пероральные, имплантируемые или инъекционные контрацептивы могут влиять взаимодействия цитохрома Р450, и поэтому они не считаются эффективными для данного исследования. Женщины детородного возраста определяются как половозрелые женщины, которые не подвергались гистерэктомии или не находились в естественной постменопаузе в течение как минимум 12 месяцев подряд (например, у которых были менструации в любое время в течение предшествующих 12 месяцев подряд).