TKI258 em Câncer de Próstata Resistente à Castração

Critério de inclusão:

1. Adenocarcinoma da próstata comprovado histologicamente com evidência de metástases esqueléticas na cintilografia óssea e/ou tomografia computadorizada.
2. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) </= 2. (Status de desempenho de Karnofsky >/= 50%)
3. Níveis séricos de testosterona </= 50ng/ml
4. Terapia de privação androgênica gonadal em andamento com análogos do hormônio liberador do hormônio luteinizante (LHRH) ou orquiectomia. Os pacientes que não foram submetidos a orquiectomia devem ser mantidos em dosagem padrão de terapia com análogos de LHRH na frequência apropriada durante o estudo.
5. Progressão da doença apesar da ablação androgênica (progressão documentada de doença metastática óssea ou de tecidos moles ou progressão de critérios de PSA). a) Definição de doença progressiva por evidência de PSA: um nível de PSA de pelo menos 5 ng/ml que aumentou em pelo menos 2 ocasiões sucessivas, com pelo menos 2 semanas de intervalo. O participante precisará de um teste de linha de base e um teste para mostrar que o PSA aumentou.
6. Descontinuar dietilestilbestrol (DES) por >/= 4 semanas e antiandrogênios >/= 6 semanas antes do medicamento do estudo.
7. Interrompa quaisquer esteróides prescritos para tratar especificamente o câncer de próstata (por exemplo, como uma manipulação hormonal secundária ou para compressão do cordão umbilical) >/= 4 semanas antes do medicamento do estudo. Esteróides prescritos cronicamente para uma doença não relacionada ao câncer (por exemplo, asma ou DPOC) bem controlada com tratamento médico são admissíveis a um equivalente a < 10 mg de Prednisona diariamente.
8. Suspensão de antiandrogênio: Os pacientes que estão recebendo um antiandrogênio como parte da ablação primária de androgênio devem demonstrar progressão da doença após a descontinuação do antiandrogênio. A progressão da doença após a retirada do antiandrogênio é definida como 2 aumentos consecutivos dos valores de PSA, obtidos com pelo menos 2 semanas de intervalo, ou progressão óssea ou de tecidos moles documentada.
9. Para pacientes recebendo flutamida, pelo menos um dos valores de PSA deve ser obtido 4 semanas ou mais após a descontinuação da flutamida.
10. Para pacientes recebendo bicalutamida ou nilutamida, pelo menos um dos valores de PSA deve ser obtido 6 semanas ou mais após a descontinuação do antiandrogênio
11. Exigências laboratoriais: 1) Função adrenal adequada (ausência de sintomas ou desequilíbrios eletrolíticos que indiquem insuficiência adrenal); 2) Contagem de glóbulos brancos (WBC) >/= 3.000/microl; 3) Contagem Absoluta de Neutrófilos (ANC) >/= 1.500/microl; 4) Hemoglobina >/= 8,0 g/dL independente de transfusão; 5) Contagem de plaquetas >/= 75.000/microL; 6) Albumina sérica >/= 3,0 g/dL; 7) Creatinina sérica < 1,5 x LSN ou depuração de creatinina calculada > 60 mL/min (conforme calculado pelo método Cockcroft-Gault) 8) Potássio sérico >/= 3,5 mmol/L
12. Nenhuma evidência de CID crônica ou aguda (coagulação intravascular disseminada) ou tendência a sangramento e nenhuma angina em repouso.
13. O paciente deve estar disposto e ser capaz de cumprir os requisitos do protocolo. Todos os pacientes devem assinar um consentimento informado indicando que estão cientes da natureza investigativa deste estudo. Os pacientes também devem ter assinado uma autorização para a liberação de suas informações de saúde protegidas.

Critério de exclusão:

1. Variantes histológicas diferentes do adenocarcinoma no tumor primário
2. Funções hepáticas anormais consistindo em qualquer um dos seguintes: a) Bilirrubina sérica >/= 1,5 * limite superior do normal (LSN) b) AST e ALT > 2,5 * LSN
3. Terapia com outra terapia hormonal, incluindo qualquer dose de cetoconazol, finasterida (Proscar), dutasterida (Avodart) qualquer produto fitoterápico conhecido por diminuir os níveis de PSA (por exemplo, Saw Palmetto e PC-SPES) dentro de 4 semanas do medicamento do estudo.
4. Necessidade de corticosteroides maior que o equivalente a 7,5 mg de prednisona diariamente.
5. Terapia com samário ou estrôncio dentro de 8 semanas antes da primeira dose do medicamento em estudo.
6. Infecção ativa ou doença concomitante que não é controlada com tratamento médico.
7. Radioterapia prévia concluída < 4 semanas ou fração única de radioterapia paliativa dentro de 14 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo.
8. Qualquer segunda malignidade atualmente ativa, exceto câncer de pele não melanoma. Os pacientes não são considerados como tendo uma malignidade atualmente ativa, se concluíram a terapia e são considerados pelo seu médico com pelo menos menos de 30% de risco de recaída nos próximos 3 meses.
9. Doenças psiquiátricas ativas/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do protocolo.
10. Doença autoimune ativa ou não controlada que pode requerer terapia com corticosteroides durante o estudo
11. Estado imunológico gravemente comprometido, inclusive positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV)
12. Hepatite B ou C aguda ou crônica
13. A quimioterapia e outras terapias em investigação (direcionadas ou imunoterapia) exigirão um período de washout de 4 semanas antes do início do tratamento
14. Início da terapia com bisfosfonatos dentro de 4 semanas antes da primeira dose do medicamento em estudo. Pacientes em doses estáveis ​​de bisfosfonatos que apresentam progressão subsequente do tumor podem continuar com este medicamento; no entanto, os pacientes não podem iniciar a terapia com bisfosfonatos durante o estudo.
15. Função cardíaca prejudicada ou doenças cardíacas clinicamente significativas, incluindo qualquer um dos seguintes: a.) História ou presença de arritmias ventriculares graves não controladas ou presença de fibrilação atrial; b.) Bradicardia de repouso clinicamente significativa (< 50 batimentos por minuto); c.) Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) avaliada por ecocardiograma 2-D (ECO) < 50% ou limite inferior do normal (o que for maior) ou varredura de aquisição múltipla (MUGA) < 45% ou limite inferior do normal (o que for maior) é maior que);
16. (# 13 continuação) Qualquer um dos seguintes dentro de 6 meses antes da entrada no estudo: infarto do miocárdio (IM), angina grave/instável, enxerto de revascularização do miocárdio (CABG), insuficiência cardíaca congestiva (CHF), acidente vascular cerebral (CVA) , Ataque Isquêmico Transitório (AIT), Embolia Pulmonar (EP); e.) Hipertensão não controlada definida por PAS>150 e/ou PAD>100 mmHg com ou sem medicação anti-hipertensiva; f.) Pericardite prévia; derrame pleural clinicamente significativo nos últimos 12 meses ou ascite atual exigindo 2 ou mais intervenções por mês.
17. História de disfunção pituitária ou adrenal
18. Histórico de distúrbios gastrointestinais (distúrbios médicos ou cirurgia extensa) que podem interferir na absorção do medicamento do estudo.
19. Terapia prévia com TKI258
20. Quaisquer toxicidades agudas devido a quimioterapia e/ou radioterapia anteriores que não foram resolvidas para o grau de </= 1 do National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) (versão 3.0). A alopecia induzida por quimioterapia e a neuropatia de grau 2 são permitidas .
21. Condição ou situação que, na opinião do investigador, pode colocar o paciente em risco significativo, pode confundir os resultados do estudo ou pode interferir significativamente na participação do paciente no estudo.
22. Homens cuja parceira é uma mulher com potencial para engravidar (ou seja, biologicamente capaz de conceber) e que não está empregando duas formas de contracepção altamente eficazes. Contraceção altamente eficaz (por ex. preservativo masculino com espermicida, diafragma com espermicida, dispositivo intra-uterino) deve ser usado por ambos os sexos durante o estudo e deve ser continuado por 8 semanas após o término do tratamento do estudo. Contraceptivos orais, implantáveis ​​ou injetáveis ​​podem ser afetados pelas interações do citocromo P450 e, portanto, não são considerados eficazes para este estudo. Mulheres com potencial para engravidar são definidas como mulheres sexualmente maduras que não foram submetidas a uma histerectomia ou que não estiveram naturalmente na pós-menopausa por pelo menos 12 meses consecutivos (por exemplo, que tiveram menstruação em qualquer momento nos 12 meses consecutivos anteriores).