TKI258 en cáncer de próstata resistente a la castración

Criterios de inclusión:

1. Adenocarcinoma de próstata comprobado histológicamente con evidencia de metástasis esqueléticas en gammagrafía ósea y/o tomografía computarizada.
2. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) </= 2. (Estado funcional de Karnofsky >/= 50 %)
3. Niveles séricos de testosterona </= 50ng/ml
4. Terapia continua de privación de andrógenos gonadales con análogos de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH) u orquiectomía. Los pacientes que no se hayan sometido a una orquiectomía deben recibir una dosis estándar de terapia con análogos de LHRH con la frecuencia adecuada durante la duración del estudio.
5. Progresión de la enfermedad a pesar de la ablación de andrógenos (ya sea progresión de la enfermedad metastásica ósea o de tejidos blandos documentada o progresión según los criterios de PSA). a) Definición de enfermedad progresiva por evidencia de PSA: un nivel de PSA de al menos 5 ng/ml que ha aumentado en al menos 2 ocasiones sucesivas, con al menos 2 semanas de diferencia. El participante necesitará una prueba de referencia y una prueba para mostrar que el PSA ha aumentado.
6. Suspender el dietilestilbestrol (DES) durante >/= 4 semanas y los antiandrógenos >/= 6 semanas antes del fármaco del estudio.
7. Suspender cualquier esteroide prescrito para tratar específicamente el cáncer de próstata (p. ej., como una manipulación hormonal secundaria o para la compresión del cordón) >/= 4 semanas antes del fármaco del estudio. Esteroides prescritos crónicamente para una enfermedad no relacionada con el cáncer (p. asma o EPOC) que está bien controlado con tratamiento médico son permisibles a un equivalente de < 10 mg de prednisona al día.
8. Retiro del antiandrógeno: los pacientes que reciben un antiandrógeno como parte de la ablación primaria de andrógenos deben demostrar progresión de la enfermedad luego de la interrupción del antiandrógeno. La progresión de la enfermedad después de la suspensión del antiandrógeno se define como 2 valores de PSA en aumento consecutivos, obtenidos con al menos 2 semanas de diferencia, o progresión documentada de los tejidos blandos o óseos.
9. Para los pacientes que reciben flutamida, al menos uno de los valores de PSA debe obtenerse 4 semanas o más después de la suspensión de la flutamida.
10. Para pacientes que reciben bicalutamida o nilutamida, al menos uno de los valores de PSA debe obtenerse 6 semanas o más después de la suspensión del antiandrógeno.
11. Requisitos de laboratorio: 1) Función suprarrenal adecuada (ausencia de síntomas o desequilibrios electrolíticos que indiquen insuficiencia suprarrenal); 2) Recuento de glóbulos blancos (WBC) >/= 3.000/microl; 3) Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) >/= 1500/microl; 4) Hemoglobina >/= 8,0 g/dl independiente de la transfusión; 5) Recuento de plaquetas >/= 75.000/microL; 6) Albúmina sérica >/= 3,0 g/dL; 7) Creatinina sérica < 1,5 x LSN o un aclaramiento de creatinina calculado > 60 ml/min (según lo calculado por el método de Cockcroft-Gault) 8) Potasio sérico >/= 3,5 mmol/L
12. Sin evidencia de DIC crónica o aguda (coagulación intravascular diseminada) o tendencia al sangrado y sin angina en reposo.
13. El paciente debe estar dispuesto y ser capaz de cumplir con los requisitos del protocolo. Todos los pacientes deben firmar un consentimiento informado indicando que son conscientes de la naturaleza de investigación de este estudio. Los pacientes también deben haber firmado una autorización para la divulgación de su información de salud protegida.

Criterio de exclusión:

1. Variantes histológicas distintas del adenocarcinoma en el tumor primario
2. Funciones hepáticas anormales que consisten en cualquiera de las siguientes: a) Bilirrubina sérica >/= 1,5 * límite superior de lo normal (ULN) b) AST y ALT > 2,5 * ULN
3. Terapia con otra terapia hormonal, incluida cualquier dosis de ketoconazol, finasterida (Proscar), dutasterida (Avodart), cualquier producto a base de hierbas conocido por disminuir los niveles de PSA (p. ej., Saw Palmetto y PC-SPES) dentro de las 4 semanas posteriores al fármaco del estudio.
4. Requerimiento de corticosteroides superior al equivalente de 7,5 mg de prednisona al día.
5. Terapia con samario o estroncio dentro de las 8 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
6. Infección activa o enfermedad concomitante que no se controla con manejo médico.
7. Radioterapia previa completada < 4 semanas o fracción única de radioterapia paliativa dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
8. Cualquier segundo tumor maligno actualmente activo, que no sea cáncer de piel no melanoma. No se considera que los pacientes tengan una neoplasia maligna actualmente activa, si han completado la terapia y su médico considera que tienen al menos menos del 30% de riesgo de recaída en los próximos 3 meses.
9. Enfermedades psiquiátricas activas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del protocolo.
10. Enfermedad autoinmune activa o no controlada que puede requerir terapia con corticosteroides durante el estudio
11. Estado inmunológico gravemente comprometido, incluido ser positivo para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
12. Hepatitis B o C aguda o crónica
13. La quimioterapia y otras terapias en investigación (dirigidas o inmunoterapia) requerirán un período de lavado de 4 semanas antes del inicio del tratamiento.
14. Inicio de la terapia con bisfosfonatos dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Los pacientes con dosis estables de bisfosfonatos que muestran una progresión tumoral posterior pueden continuar con este medicamento; sin embargo, los pacientes no pueden iniciar la terapia con bisfosfonatos durante el estudio.
15. Deterioro de la función cardíaca o enfermedades cardíacas clínicamente significativas, incluidas cualquiera de las siguientes: a.) Antecedentes o presencia de arritmias ventriculares graves no controladas o presencia de fibrilación auricular; b.) Bradicardia en reposo clínicamente significativa (< 50 latidos por minuto); c.) Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) evaluada por ecocardiograma 2-D (ECHO) < 50 % o límite inferior de lo normal (el que sea mayor) o exploración de adquisición sincronizada múltiple (MUGA) < 45 % o límite inferior de lo normal (el que sea mayor) es más alto);
16. (# 13 Cont.) Cualquiera de los siguientes dentro de los 6 meses anteriores al ingreso al estudio: infarto de miocardio (IM), angina grave/inestable, injerto de derivación de la arteria coronaria (CABG), insuficiencia cardíaca congestiva (CHF), accidente cerebrovascular (CVA) , Ataque Isquémico Transitorio (AIT), Embolia Pulmonar (PE); e.) Hipertensión no controlada definida por una PAS>150 y/o una PAD>100 mm Hg con o sin medicación antihipertensiva; f.) Pericarditis previa; derrame pleural clínicamente significativo en los últimos 12 meses o ascitis actual que requiere 2 o más intervenciones por mes.
17. Antecedentes de disfunción pituitaria o suprarrenal
18. Antecedentes de trastornos gastrointestinales (trastornos médicos o cirugía extensa) que puedan interferir con la absorción del fármaco del estudio.
19. Terapia previa con TKI258
20. Cualquier toxicidad aguda debida a quimioterapia y/o radioterapia previa que no se haya resuelto a un grado de </= 1 de los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI CTCAE) (versión 3.0). Se permite la alopecia inducida por quimioterapia y la neuropatía de grado 2 .
21. Condición o situación que, en opinión del investigador, puede poner al paciente en riesgo significativo, puede confundir los resultados del estudio o puede interferir significativamente con la participación del paciente en el estudio.
22. Hombres cuya pareja es una mujer en edad fértil (es decir, biológicamente capaz de concebir), y que no está empleando dos formas de anticoncepción altamente efectivas. Anticoncepción altamente eficaz (p. preservativo masculino con espermicida, diafragma con espermicida, dispositivo intrauterino) deben ser utilizados por ambos sexos durante el estudio y deben continuar durante 8 semanas después de finalizar el tratamiento del estudio. Los anticonceptivos orales, implantables o inyectables pueden verse afectados por las interacciones del citocromo P450 y, por lo tanto, no se consideran efectivos para este estudio. Las mujeres en edad fértil se definen como mujeres sexualmente maduras que no se han sometido a una histerectomía o que no han sido posmenopáusicas naturales durante al menos 12 meses consecutivos (p. ej., que han tenido la menstruación en cualquier momento en los 12 meses consecutivos anteriores).