TKI258 bij castratieresistente prostaatkanker

Inclusiecriteria:

1. Histologisch bewezen adenocarcinoom van de prostaat met aanwijzingen voor skeletmetastasen op botscan en/of CT-scan.
2. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus </= 2. (Karnofsky Performance Status >/= 50%)
3. Serum testosteronniveaus </= 50ng/ml
4. Lopende gonadale androgeendeprivatietherapie met luteïniserend hormoon-releasing hormoon (LHRH)-analogen of orchidectomie. Patiënten die geen orchidectomie hebben ondergaan, moeten de standaarddosering van LHRH-analoge therapie met een geschikte frequentie behouden gedurende de duur van het onderzoek.
5. Voortgang van de ziekte ondanks androgeenablatie (ofwel gedocumenteerde metastatische ziekteprogressie in het bot of weke delen, ofwel volgens PSA-criteria). a) Definitie van progressieve ziekte op basis van PSA-bewijs: een PSA-waarde van ten minste 5 ng/ml die bij ten minste 2 opeenvolgende gelegenheden is gestegen, met een tussenpoos van ten minste 2 weken. De deelnemer heeft een nulmeting nodig en een test om aan te tonen dat de PSA is verhoogd.
6. Stop met diethylstilbestrol (DES) gedurende >/= 4 weken en antiandrogenen >/= 6 weken voorafgaand aan het onderzoeksgeneesmiddel.
7. Stop met alle steroïden die zijn voorgeschreven om specifiek prostaatkanker te behandelen (bijvoorbeeld als secundaire hormonale manipulatie of voor compressie van de navelstreng) >/= 4 weken voorafgaand aan het onderzoeksgeneesmiddel. Steroïden die chronisch worden voorgeschreven voor een niet aan kanker gerelateerde ziekte (bijv. astma of COPD) die goed onder controle zijn met medische behandeling, zijn toegestaan ​​tot een equivalent van < 10 mg prednison per dag.
8. Ontwenning van antiandrogeen: Patiënten die een antiandrogeen krijgen als onderdeel van primaire androgeenablatie moeten ziekteprogressie aantonen na stopzetting van antiandrogeen. Ziekteprogressie na stopzetting van antiandrogeen wordt gedefinieerd als 2 opeenvolgende stijgende PSA-waarden, verkregen met een tussenpoos van ten minste 2 weken, of gedocumenteerde progressie van bot of zacht weefsel.
9. Voor patiënten die flutamide krijgen, moet ten minste één van de PSA-waarden 4 weken of langer na stopzetting van flutamide worden verkregen.
10. Voor patiënten die bicalutamide of nilutamide krijgen, moet ten minste één van de PSA-waarden worden verkregen 6 weken of langer na stopzetting van antiandrogeen
11. Laboratoriumvereisten: 1) Adequate bijnierfunctie (afwezigheid van symptomen of verstoorde elektrolytenbalans die wijzen op bijnierinsufficiëntie); 2) Aantal witte bloedcellen (WBC) >/= 3.000/microl; 3) Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >/= 1.500/microl; 4) Hemoglobine >/= 8,0 g/dl onafhankelijk van transfusie; 5) Aantal bloedplaatjes >/= 75.000/microL; 6) Serumalbumine >/= 3,0 g/dL; 7) Serumcreatinine < 1,5 x ULN of een berekende creatinineklaring > 60 ml/min (berekend volgens de Cockcroft-Gault-methode) 8) Serumkalium >/= 3,5 mmol/L
12. Geen bewijs van chronische of acute DIC (gedissemineerde intravasculaire coagulatie) of bloedingsneiging en geen angina pectoris in rust.
13. De patiënt moet bereid en in staat zijn om te voldoen aan de protocolvereisten. Alle patiënten moeten een geïnformeerde toestemming ondertekenen om aan te geven dat ze op de hoogte zijn van het onderzoekskarakter van deze studie. Patiënten moeten ook een machtiging hebben ondertekend voor het vrijgeven van hun beschermde gezondheidsinformatie.

Uitsluitingscriteria:

1. Andere histologische varianten dan adenocarcinoom in de primaire tumor
2. Abnormale leverfuncties bestaande uit een van de volgende: a) Serumbilirubine >/= 1,5 * bovengrens van normaal (ULN) b) ASAT en ALAT > 2,5 * ULN
3. Therapie met andere hormonale therapie, inclusief elke dosis ketoconazol, finasteride (Proscar), dutasteride (Avodart) elk kruidenproduct waarvan bekend is dat het de PSA-waarden verlaagt (bijv. Saw Palmetto en PC-SPES) binnen 4 weken na het onderzoeksgeneesmiddel.
4. Vereiste voor corticosteroïden groter dan het equivalent van 7,5 mg prednison per dag.
5. Therapie met samarium of strontium binnen 8 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
6. Actieve infectie of bijkomende ziekte die niet onder controle is met medische behandeling.
7. Eerdere bestralingstherapie voltooid < 4 weken of enkele fractie van palliatieve radiotherapie binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
8. Elke momenteel actieve tweede maligniteit, anders dan niet-melanome huidkanker. Patiënten worden niet geacht een momenteel actieve maligniteit te hebben, als ze de therapie hebben voltooid en door hun arts worden beschouwd als een risico van ten minste minder dan 30% op terugval in de komende 3 maanden.
9. Actieve psychiatrische aandoeningen/sociale situaties die de naleving van de protocolvereisten zouden beperken.
10. Actieve of ongecontroleerde auto-immuunziekte die tijdens de studie corticosteroïdtherapie kan vereisen
11. Ernstig aangetaste immunologische toestand, waaronder positief zijn voor het humaan immunodeficiëntievirus (HIV)
12. Acute of chronische hepatitis B of C
13. Chemotherapie en andere experimentele therapieën (gerichte of immunotherapie) vereisen een wash-outperiode van 4 weken voordat de behandeling wordt gestart
14. Start van bisfosfonaattherapie binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Patiënten op stabiele doses bisfosfonaten die daaropvolgende tumorprogressie vertonen, kunnen dit medicijn blijven gebruiken; patiënten mogen tijdens het onderzoek echter geen behandeling met bisfosfonaten starten.
15. Verminderde hartfunctie of klinisch significante hartaandoeningen, waaronder een van de volgende: a.) Voorgeschiedenis of aanwezigheid van ernstige ongecontroleerde ventriculaire aritmieën of aanwezigheid van atriumfibrilleren; b.) Klinisch significante bradycardie in rust (< 50 slagen per minuut); c.) Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) beoordeeld door 2-D echocardiogram (ECHO) < 50% of ondergrens van normaal (afhankelijk van welke hoger is) of multiple gated acquisitie scan (MUGA) < 45% of ondergrens van normaal (afhankelijk van welke is hoger);
16. (# 13 vervolgd) Een van de volgende binnen 6 maanden voorafgaand aan deelname aan het onderzoek: myocardinfarct (MI), ernstige/onstabiele angina, coronaire bypass-transplantaat (CABG), congestief hartfalen (CHF), cerebrovasculair accident (CVA) , voorbijgaande ischemische aanval (TIA), longembolie (PE); e.) Ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd door een SBP>150 en/of een DBP>100 mm Hg met of zonder antihypertensiva; f.) Vorige pericarditis; klinisch significante pleurale effusie in de afgelopen 12 maanden of huidige ascites waarvoor 2 of meer interventies per maand nodig zijn.
17. Geschiedenis van hypofyse of bijnierdisfunctie
18. Voorgeschiedenis van gastro-intestinale stoornissen (medische stoornissen of uitgebreide operaties) die de absorptie van het onderzoeksgeneesmiddel kunnen verstoren.
19. Voorafgaande therapie met TKI258
20. Alle acute toxiciteiten als gevolg van eerdere chemotherapie en/of radiotherapie die niet zijn opgelost volgens een National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) (versie 3.0) graad van </= 1. Chemotherapie-geïnduceerde alopecia en graad 2 neuropathie zijn toegestaan .
21. Aandoening of situatie die, naar de mening van de onderzoeker, de patiënt een aanzienlijk risico kan opleveren, de onderzoeksresultaten kan verwarren of de deelname van de patiënt aan het onderzoek aanzienlijk kan belemmeren.
22. Mannen van wie de partner een vrouw is die kinderen kan krijgen (d.w.z. biologisch in staat is om zwanger te worden), en die niet twee vormen van zeer effectieve anticonceptie gebruikt. Zeer effectieve anticonceptie (bijv. mannencondoom met zaaddodend middel, pessarium met zaaddodend middel, spiraaltje) moeten tijdens het onderzoek door beide geslachten worden gebruikt en moeten gedurende 8 weken na het einde van de onderzoeksbehandeling worden voortgezet. Orale, implanteerbare of injecteerbare anticonceptiva kunnen worden beïnvloed door cytochroom P450-interacties en worden daarom niet als effectief beschouwd voor dit onderzoek. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd worden gedefinieerd als geslachtsrijpe vrouwen die geen hysterectomie hebben ondergaan of die gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden niet op natuurlijke wijze postmenopauzaal zijn geweest (bijv.