TKI258 i kastratresistent prostatacancer

Inklusionskriterier:

1. Histologiskt bevisat adenokarcinom i prostata med bevis för skelettmetastaser på benskanning och/eller datortomografi.
2. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus </= 2. (Karnofsky Performance Status >/= 50%)
3. Serumtestosteronnivåer </= 50ng/ml
4. Pågående gonadal androgendeprivationsterapi med luteiniserande hormonfrisättande hormon (LHRH)-analoger eller orkiektomi. Patienter som inte har genomgått en orkiektomi måste hållas på standarddosering av LHRH-analogterapi med lämplig frekvens under hela studien.
5. Sjukdomsprogression trots androgenablation (antingen dokumenterad ben- eller mjukvävnadsmetastatisk sjukdomsprogression eller genom PSA-kriterier). a)Definition av progressiv sjukdom genom PSA-bevis: en PSA-nivå på minst 5 ng/ml som har stigit vid minst 2 på varandra följande tillfällen, med minst 2 veckors mellanrum. Deltagaren kommer att behöva ett baslinjetest och ett test för att visa att PSA har ökat.
6. Avbryt dietylstilbestrol (DES) i >/= 4 veckor och antiandrogener >/= 6 veckor före studieläkemedlet.
7. Avbryt alla steroider som ordinerats för att specifikt behandla prostatacancer (t.ex. som en sekundär hormonell manipulation eller för kompression av navelsträngen) >/= 4 veckor före studieläkemedlet. Steroider som förskrivs kroniskt för en icke-cancerrelaterad sjukdom (t. astma eller KOL) som är väl kontrollerade med medicinsk behandling är tillåtna till motsvarande < 10 mg Prednison dagligen.
8. Antiandrogenabstinens: Patienter som får en antiandrogen som en del av primär androgenablation måste visa sjukdomsprogression efter utsättning av antiandrogen. Sjukdomsprogression efter utsättning av antiandrogen definieras som 2 på varandra följande stigande PSA-värden, erhållna med minst 2 veckors mellanrum, eller dokumenterad progression av ben- eller mjukvävnad.
9. För patienter som får flutamid måste minst ett av PSA-värdena erhållas 4 veckor eller mer efter utsättande av flutamid.
10. För patienter som får bikalutamid eller nilutamid måste minst ett av PSA-värdena erhållas 6 veckor eller mer efter att antiandrogenbehandlingen avbröts
11. Laboratoriekrav: 1) Tillräcklig binjurefunktion (frånvaro av symtom eller elektrolytobalanser som indikerar binjurebarksvikt); 2) Antal vita blodkroppar (WBC) >/= 3 000/mikrol; 3) Absolut neutrofilantal (ANC) >/= 1 500/mikrol; 4) Hemoglobin >/= 8,0 g/dL oberoende av transfusion; 5) Trombocytantal >/= 75 000/mikroL; 6) Serumalbumin >/= 3,0 g/dL; 7) Serumkreatinin < 1,5 x ULN eller ett beräknat kreatininclearance > 60 mL/min (beräknat med Cockcroft-Gault-metoden) 8) Serumkalium >/= 3,5 mmol/L
12. Inga tecken på kronisk eller akut DIC (Disseminated Intravascular Coagulation) eller blödningstendens och ingen angina i vila.
13. Patienten måste vara villig och kunna följa protokollkrav. Alla patienter måste underteckna ett informerat samtycke som anger att de är medvetna om denna studies undersökningskaraktär. Patienter måste också ha undertecknat ett tillstånd för att lämna ut sin skyddade hälsoinformation.

Exklusions kriterier:

1. Histologiska varianter andra än adenokarcinom i primärtumören
2. Onormala leverfunktioner som består av något av följande: a) Serumbilirubin >/= 1,5 * övre normalgräns (ULN) b) ASAT och ALAT > 2,5 * ULN
3. Terapi med annan hormonbehandling, inklusive valfri dos av ketokonazol, finasterid (Proscar), dutasterid (Avodart), alla örtprodukter som är kända för att minska PSA-nivåerna (t.ex. Saw Palmetto och PC-SPES) inom 4 veckor efter studieläkemedlet.
4. Krav på kortikosteroider större än motsvarande 7,5 mg prednison dagligen.
5. Behandling med samarium eller strontium inom 8 veckor före första dosen av studieläkemedlet.
6. Aktiv infektion eller samtidig sjukdom som inte kontrolleras med medicinsk behandling.
7. Tidigare strålbehandling avslutad < 4 veckor eller enstaka fraktioner av palliativ strålbehandling inom 14 dagar före första dosen av studieläkemedlet.
8. Alla för närvarande aktiva andra maligniteter, annan än icke-melanom hudcancer. Patienter anses inte ha en för närvarande aktiv malignitet om de har avslutat behandlingen och av sin läkare anses ha minst 30 % risk för återfall under de kommande 3 månaderna.
9. Aktiva psykiatriska sjukdomar/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av protokollkrav.
10. Aktiv eller okontrollerad autoimmun sjukdom som kan kräva kortikosteroidbehandling under studien
11. Allvarligt nedsatt immunologiskt tillstånd, inklusive att vara positiv för humant immunbristvirus (HIV)
12. Akut eller kronisk hepatit B eller C
13. Kemoterapi och andra undersökningsterapier (riktad eller immunterapi) kommer att kräva en 4-veckors tvättperiod innan behandlingen påbörjas
14. Initiering av bisfosfonatbehandling inom 4 veckor före första dosen av studieläkemedlet. Patienter på stabila doser av bisfosfonater som visar efterföljande tumörprogression kan fortsätta med denna medicin; patienter får dock inte påbörja bisfosfonatbehandling under studien.
15. Nedsatt hjärtfunktion eller kliniskt signifikanta hjärtsjukdomar, inklusive något av följande: a.) Anamnes eller förekomst av allvarliga okontrollerade ventrikulära arytmier eller närvaro av förmaksflimmer; b.) Kliniskt signifikant vilobradykardi (< 50 slag per minut); c.) Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) bedömd med 2-D ekokardiogram (ECHO) < 50 % eller nedre normalgräns (beroende på vilken som är högre) eller multipel gated acquisition scan (MUGA) < 45 % eller nedre normalgräns (beroende på vilket som helst är högre);
16. (# 13 forts.) Något av följande inom 6 månader före studiestart: hjärtinfarkt (MI), svår/instabil angina, kransartärbypassgraft (CABG), kongestiv hjärtsvikt (CHF), cerebrovaskulär olycka (CVA) , Transient ischemisk attack (TIA), lungemboli (PE); e.) Okontrollerad hypertoni definierad av en SBP>150 och/eller en DBP>100 mm Hg med eller utan antihypertensiv medicin; f.) Tidigare perikardit; kliniskt signifikant pleurautgjutning under de senaste 12 månaderna eller pågående ascites som kräver 2 eller fler ingrepp per månad.
17. Historik med hypofys- eller binjuredysfunktion
18. Historik med gastrointestinala störningar (medicinska störningar eller omfattande operationer) som kan störa absorptionen av studieläkemedlet.
19. Tidigare behandling med TKI258
20. Alla akuta toxiciteter på grund av tidigare kemoterapi och/eller strålbehandling som inte har lösts till National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) (version 3.0) grad av </= 1. Kemoterapiinducerad alopeci och grad 2 neuropati är tillåten .
21. Tillstånd eller situation som, enligt utredarens uppfattning, kan utsätta patienten för en betydande risk, kan förvirra studieresultaten eller påtagligt störa patientens deltagande i studien.
22. Män vars partner är en fertil kvinna, (dvs. biologiskt kunna bli gravid) och som inte använder två former av mycket effektiva preventivmedel. Mycket effektivt preventivmedel (t.ex. manlig kondom med spermicid, diafragma med spermicid, intrauterin enhet) måste användas av båda könen under studien och måste fortsätta i 8 veckor efter avslutad studiebehandling. Orala, implanterbara eller injicerbara preventivmedel kan påverkas av cytokrom P450-interaktioner och anses därför inte vara effektiva för denna studie. Kvinnor i fertil ålder definieras som sexuellt mogna kvinnor som inte har genomgått en hysterektomi eller som inte har varit naturligt postmenopausala under minst 12 månader i följd (t.ex. som har haft mens någon gång under de föregående 12 månaderna i följd).