Epigenetisk modulering ved residiverende/refraktært diffust stort B-celle lymfom (DLBCL)
En fase 2-studie for å evaluere effekten av epigenetisk modulering ved residiverende/refraktært diffust stort B-celle lymfom (DLBCL)
Studieoversikt
Status
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
Dette vil være en prospektiv, ikke-randomisert, ikke-blind fase 2-effektstudie som bruker et mekanistisk mål av rapamycin (mTOR)-hemmer og en histon-deacetylase (HDAC)-hemmer for epigenetisk målrettede terapier.
Forsøkspersonene vil motta RAD001 og LBH589 gitt i to til tretten, 28-dagers sykluser. Forsøkspersonene vil bli vurdert for sykdomsstatus etter 2 sykluser og deretter etter hver 4. syklus. Personer med progressiv sykdom vil stoppe etter 2 sykluser. Personer med stabil sykdom eller bedre lesninger kan få opptil 13 sykluser. LBH589 ble gitt ved 40 mg da studien åpnet første gang og ble endret til 20 mg po kort tid etter. LBH589 er tatt på dager M/W/F. RAD001 ble gitt med 10 mg po daglig for del 1. I del 2 er LBH589 gitt ved 15 mg og RAD001 gitt ved 7,5 mg.
Behandlingen vil bli gitt poliklinisk. Pasienter vil bli fulgt i opptil 2 år etter avsluttet behandling eller inntil sykdomsprogresjon eller død.
Studietype
Registrering (Faktiske)
Fase
- Fase 2
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
North Carolina
-
Durham, North Carolina, Forente stater, 27710
- Duke University Medical Center
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Kjønn som er kvalifisert for studier
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
de novo eller transformert diffust stort B-cellet non-Hodgkin lymfom (DLBCL). DLBCL-lignende lymfomer tillatt:
- Epstei-Barr-virus (EBV) + DLBCL hos eldre,
- DLBCL med kronisk betennelse,
- Primær kutan DLBCL, bentype,
- B-celle lymfom uklassifiserbart - mellom DLBCL og Burkitt lymfom,
- B-celle lymfom uklassifiserbart - mellom stort B-celle lymfom og klassisk Hodgkin-lymfom,
- Anaplastisk lymfom kinase (ALK) + stor B-celle lymfom,
- T-celle histiocytt rik stor B-celle lymfom
- Primært mediastinalt B-celle lymfom
- Follikulær grad 3 B-celle lymfom
- Refraktær eller residiverende sykdom til >/= 1 tidligere behandlingsregime: bør inkludere autolog stamcelletransplantasjon med mindre pasienten nektet eller ikke er kvalifisert.
- Alder > 18 år
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus <2.
- Målbar eller evaluerbar sykdom ved fysisk undersøkelse, røntgenbilder eller benmargspåvirkning
- Frossen svulst eller parafininnstøpt prøve tilgjengelig.
- 3-4 kjerne ferske/ferskfrosne biopsiprøver tilgjengelig. Leukaferese kan gjøres for pasienter med leukocytose.
- Laboratorieverdier per protokoll.
Ekskluderingskriterier:
Laboratorieverdier
- Grad 3 hyperlipidemi (serumkolesterol >400mg/dl eller serumtriglyserider >5 x ULN)
- Serumglukose > 250mg/dl på >/= 2 kontroller på 2 separate dager
- Diabetikere akseptert hvis sukker kontrollert
Ubegrensede tidligere kjemoterapiregimer, men:
Ingen tidligere eksponering for RAD001 eller LBH589 eller medisiner som er rettet mot mTOR (sirolimus, temsirolimus, etc) eller HDAC (vorinostat)
- Ingen valproinsyre under studien eller 5 dager før start av første legemiddel
- Ingen kjemoterapi, biologisk eller immunterapi < 2 uker før registrering (6 uker hvis sist fikk bis-kloretylnitrosourea (BCNU) eller mitomycin C). Pasienter må komme seg fra terapirelaterte ikke-hematologiske toksisiteter til < grad 1 eller baseline hvis de starter med > grad 1 toksisitet.
- Ingen tidsbegrensning for stråling før registrering.
- Ingen radioimmunterapi < 2 måneder før registrering. Pasienter må komme seg fra terapirelaterte toksisiteter til < grad 1 eller baseline hvis de starter med > grad 1 toksisitet.
- Ingen tidligere allogen stamcelletransplantasjon med mindre allogen engraftment er <2 %.
Personer som får kronisk, systemisk behandling med kortikosteroider = til >20 mg prednison per dag.
- Personer som får erstatning for binyrebarksvikt tillatt.
- Aktuelle eller inhalerte kortikosteroider tillatt.
- Anamnese med annen primær malignitet for < 3 år siden, bortsett fra inaktivt basal-, plateepitelkarsinom i huden eller overfladisk melanom som kun krever eksisjon, prostatakreft med et prostataspesifikt antigen (PSA) stabilt i >/= 3 måneder, karsinom in situ i livmorhalsen .
- Større operasjon < 4 uker før eller Mindre operasjon < 2 uker før registrering. Forsøkspersonene må komme seg fra toksisitet til < grad 1 eller baseline hvis de starter med > grad 1 toksisitet.
- Utredningsmedisin < 4 uker før registrering.
- Nedsatt hjertefunksjon per protokoll.
- Gravide eller ammende kvinner eller voksne med reproduksjonspotensial som ikke bruker effektiv prevensjon
- Diffuserende kapasitet eller overføringsfaktor i lungen for karbonmonoksid (DLCO) < 40 % hvis testet (i henhold til protokoll).
- Nedsatt lungefunksjon: O2-metning 88 % eller mindre i hvile på romluft ved pulsoksymetri.
- Vaksinasjon med levende svekkede vaksiner < 1 uke etter studiestart
- Nedsatt GI-funksjon eller GI-sykdom som kan endre absorpsjon av RAD001 eller LBH589
- Samtidige alvorlige og/eller ukontrollerte medisinske tilstander
- Medisiner med risiko for å forlenge QT-intervallet eller indusere torsade de pointes eller interagere med LBH589 og RAD001 kan brukes i henhold til protokollen.
- Aktiv blødningstendens
- Positiv for HIV.
- Positiv for hepatitt C-virus (HCV).
- Historie om manglende overholdelse av medisinske regimer.
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: BEHANDLING
- Tildeling: IKKE_RANDOMIZED
- Intervensjonsmodell: PARALLELL
- Masking: INGEN
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
EKSPERIMENTELL: Arm 1a (RAD001 etterfulgt av LBH589)
Del 1a: Sekvensiell enkeltmiddelterapi med RAD001 og LBH589. Hvert middel vil bli gitt for fire-seks 28-dagers sykluser. Pasienter med mindre enn CR etter 4 sykluser med studiemedisin bør fortsette til neste studielegemiddel etter den foreskrevne utvaskingsperioden. Forsøkspersoner med CR kan få opptil 6 sykluser med studiemedisin og vil ikke motta neste studielegemiddel før det er bevis på progressiv sykdom. Det vil være en "utvaskingsperiode" på 1-6 uker mellom stopp og start av hvert middel i del 1, med mindre rask progresjon tyder på at det ikke er i pasientens beste interesse å holde behandlingen. |
10 mg/dag for del 1 av forsøket
Andre navn:
40 mg på mandag, onsdag og fredag ukentlig for del 1 av forsøket
Andre navn:
|
|
EKSPERIMENTELL: Arm 1b (LBH589 etterfulgt av RAD001)
Del 1b: Sekvensiell enkeltmiddelterapi med LBH589 og RAD001. Hvert middel vil bli gitt for fire-seks 28-dagers sykluser. Pasienter med mindre enn CR etter 4 sykluser med studiemedisin bør fortsette til neste studielegemiddel etter den foreskrevne utvaskingsperioden. Forsøkspersoner med CR kan få opptil 6 sykluser med studiemedisin og vil ikke motta neste studielegemiddel før det er bevis på progressiv sykdom. Det vil være en "utvaskingsperiode" på 1-6 uker mellom stopp og start av hvert middel i del 1, med mindre rask progresjon tyder på at det ikke er i pasientens beste interesse å holde behandlingen. |
10 mg/dag for del 1 av forsøket
Andre navn:
40 mg på mandag, onsdag og fredag ukentlig for del 1 av forsøket
Andre navn:
|
|
EKSPERIMENTELL: Dublett (kombinasjon RAD001 og LBH589)
Forsøkspersonene vil motta dublett av RAD001 og LBH589 gitt i to til tretten, 28-dagers sykluser.
Forsøkspersonene vil bli evaluert for sykdomsstatus etter fullføring av syklus to og deretter etter hver 4. syklus.
Personer med progressiv sykdom vil stoppe etter 2 sykluser.
Personer med stabil sykdom eller bedre kan få opptil 13 sykluser.
LBH589 vil starte ved 15 mg po tre dager i uken med minst 2 dagers mellomrom, for eksempel på dager M/W/F eller T/Th/Lør og RAD001 vil starte ved 7,5 mg po daglig.
|
RAD001 7,5 mg gjennom munnen daglig og LBH589 15 mg gjennom munnen mandag/onsdag/fredag under del 2.
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Samlet svarfrekvens
Tidsramme: etter 2 sykluser av hvert studiemedisin eller etter 2 sykluser med dublett, opptil 24 uker
|
Samlet responsrate er antall deltakere med en delvis og fullstendig respons vurdert av de oppdaterte Cheson-kriteriene for lymfom.
En fullstendig respons er fullstendig forsvinning av alle påvisbare kliniske og radiografiske bevis på sykdom og forsvinning av alle sykdomsrelaterte symptomer hvis tilstede før behandling og normalisering av disse biokjemiske abnormitetene.
Hvis et forsøksperson har gjenværende lesjoner på CT-skanning og sykdommen var fluorodeoksyglukose (FDG) ivrig forbehandling, vil den personen anses å ha en fullstendig respons.
Delvis respons er en større enn eller lik 50 % reduksjon i summen av produktene av de største diametrene til 6 største dominerende noder eller nodalmasser.
Ingen økning i størrelse på noder, lever eller milt og ingen nye steder for sykdom
|
etter 2 sykluser av hvert studiemedisin eller etter 2 sykluser med dublett, opptil 24 uker
|
|
Vurdering av sammenheng mellom observert respons på RAD001 og LBH589 og responsen predikert av molekylære signaturer utviklet i vår prekliniske modell
Tidsramme: Fra start av kombinasjonsbehandling til maksimalt 2 år etter avsluttet behandling
|
Vi vil estimere assosiasjonen av den molekylære signaturforutsagte responsen til dublett (CR+PR) med den observerte responsen.
Alle evaluerbare pasienter vil bli brukt til å estimere respons.
Kjikvadrattesten med ensidig alfa på 0,10 vil bli brukt for å teste for sammenhengen mellom predikerte og observerte responser.
Beredskapstabeller vil bli brukt for å presentere disse assosiasjonene.
|
Fra start av kombinasjonsbehandling til maksimalt 2 år etter avsluttet behandling
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Sammendrag av uønskede hendelser (AE)
Tidsramme: Fra tidspunktet for første dose av studiemedikamentet til 4 uker etter at deltakeren har stoppet studiemedisinen; opptil 1 år
|
Antall uønskede hendelser eller behandlingsfremkommede bivirkninger (TEAE, definert som nylig oppstått eller forverret etter første dose) opplevd av pasienter på studiemedikament(er).
National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE versjon 3.0) brukes til å vurdere alvorlighetsgraden.
Relasjon til studiemedisin vurderes av etterforskeren.
|
Fra tidspunktet for første dose av studiemedikamentet til 4 uker etter at deltakeren har stoppet studiemedisinen; opptil 1 år
|
|
Fordeling av endring over tid for mTOR- og HDAC-I-hemming fra baseline til etter 1. 2 sykluser av studiemedikament hos pasienter som mottok LBH og RAD.
Tidsramme: etter 2 sykluser med studieterapi; opptil 8 uker
|
Serummarkører vil bli målt på den første dagen i syklus 1 og på den første dagen i syklus 3.
Fordelingen av endring over tid i en markør vil bli oppsummert.
|
etter 2 sykluser med studieterapi; opptil 8 uker
|
|
Evaluer assosiasjonen av observert respons på dublett med responsen forutsagt av molekylære signaturer for aktivert B-celle-lignende (ABC) DLBCL og for germinal senter B-celle-lignende (GCB) DLBCL.
Tidsramme: opptil 13 terapisykluser; ca 1 år
|
Responsrater sett hos personer med aktivert B-celle som DLBCL og for germinalsenter B-celle som DLBCL vil bli rapportert og vurdert for å se om GCB er assosiert med forbedrede resultater sammenlignet med ABC hos personer med residiverende sykdom som har fått RAD + LBH. Vi vil anslå assosiasjonen mellom ABC og GCB med den observerte responsen. Alle evaluerbare pasienter vil bli brukt til å estimere respons. Kjikvadrattesten med ensidig alfa på 0,10 vil bli brukt for å teste for sammenhengen mellom predikerte og observerte responser. Antall responser på behandlingen var så få at vi ikke trodde vi kunne få nok meningsfulle data for analyse. |
opptil 13 terapisykluser; ca 1 år
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Samarbeidspartnere
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Anne W. Beaven, MD, Duke University
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart
Primær fullføring (FAKTISKE)
Studiet fullført (FAKTISKE)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (ANSLAG)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (ANSLAG)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Nøkkelord
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
- Sykdommer i immunsystemet
- Neoplasmer etter histologisk type
- Neoplasmer
- Lymfoproliferative lidelser
- Lymfesykdommer
- Immunproliferative lidelser
- Lymfom, Non-Hodgkin
- Lymfom
- Lymfom, B-celle
- Lymfom, stor B-celle, diffus
- Fysiologiske effekter av legemidler
- Molekylære mekanismer for farmakologisk virkning
- Enzymhemmere
- Antineoplastiske midler
- Immunsuppressive midler
- Immunologiske faktorer
- Histon deacetylase-hemmere
- Everolimus
- Panobinostat
Andre studie-ID-numre
- Pro00012947
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .