Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Эпигенетическая модуляция при рецидивирующей/рефрактерной диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфоме (DLBCL)

12 октября 2016 г. обновлено: Anne Beaven, MD

Исследование фазы 2 для оценки эффективности эпигенетической модуляции при рецидивирующей/рефрактерной диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфоме (DLBCL)

Целью данного исследования является оценка ответа, безопасности и переносимости у субъектов, получающих исследуемые препараты, RAD001 и LBH589. Субъекты в Части 1 будут получать один препарат в течение четырех циклов, за которыми следуют 4 цикла второго препарата, если они не достигнут полной ремиссии. Субъекты в состоянии полной ремиссии могут получать до 6 циклов исследуемого препарата и не будут получать следующий исследуемый препарат до тех пор, пока не появятся признаки прогрессирования заболевания. Субъекты в Части 2 будут получать оба препарата вместе в течение не менее 2 циклов и до 13, если они переносятся.

Обзор исследования

Статус

Прекращено

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Это будет проспективное, нерандомизированное, неслепое испытание эффективности фазы 2 с использованием механистической мишени ингибитора рапамицина (mTOR) и ингибитора гистондеацетилазы (HDAC) для эпигенетической таргетной терапии.

Субъекты будут получать RAD001 и LBH589 в течение двух-тринадцати 28-дневных циклов. Субъекты будут оцениваться на предмет состояния болезни после 2 циклов, а затем после каждых 4 циклов. Субъекты с прогрессирующим заболеванием остановятся после 2 циклов. Субъекты со стабильным заболеванием или более тяжелыми формами могут получить до 13 циклов. LBH589 давали в дозе 40 мг, когда исследование только начиналось, и вскоре после этого дозу изменили на 20 мг перорально. LBH589 берется в дни M/W/F. RAD001 давали по 10 мг перорально в день в первой части. В Части 2 LBH589 дается в дозе 15 мг, а RAD001 дается в дозе 7,5 мг.

Лечение будет проводиться амбулаторно. Пациенты будут находиться под наблюдением до 2 лет после завершения терапии или до прогрессирования заболевания или смерти.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

50

Фаза

  • Фаза 2

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

18 лет и старше (ВЗРОСЛЫЙ, OLDER_ADULT)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Полы, имеющие право на обучение

Все

Описание

Критерии включения:

  1. de novo или трансформированная диффузная неходжкинская крупноклеточная В-клеточная лимфома (DLBCL). ДВККЛ-подобные лимфомы допускаются:

    • Вирус Эпштей-Барр (ВЭБ) + ДВККЛ у пожилых,
    • ДВККЛ с хроническим воспалением,
    • Первичная кожная ДВККЛ, ножной тип,
    • неклассифицируемая В-клеточная лимфома - между ДВККЛ и лимфомой Беркитта,
    • неклассифицируемая В-клеточная лимфома - между крупноклеточной В-клеточной лимфомой и классической лимфомой Ходжкина,
    • Киназа анапластической лимфомы (ALK) + В-крупноклеточная лимфома,
    • Т-клеточная крупноклеточная В-клеточная лимфома, богатая гистиоцитами
    • Первичная медиастинальная В-клеточная лимфома
    • Фолликулярная В-клеточная лимфома 3 степени
  2. Рефрактерное или рецидивирующее заболевание к >/= 1 предшествующему режиму лечения: должна включать трансплантацию аутологичных стволовых клеток, если только пациент не отказался или не соответствует требованиям.
  3. Возраст > 18 лет
  4. Состояние эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) <2.
  5. Поддающееся измерению или оценке заболевание при физическом осмотре, рентгенограммах или поражении костного мозга
  6. Доступны замороженная опухоль или образец, залитый парафином.
  7. Доступны 3-4 основных свежих/свежезамороженных образца биопсии. Больным с лейкоцитозом можно проводить лейкаферез.
  8. Лабораторные значения по протоколу.

Критерий исключения:

  1. Лабораторные значения

    • Гиперлипидемия 3 степени (холестерин в сыворотке > 400 мг/дл или триглицериды в сыворотке > 5 x ULN)
    • Уровень глюкозы в сыворотке > 250 мг/дл при >/= 2 проверках в 2 отдельных дня
    • Диабетики принимаются, если сахар контролируется

  2. Однако неограниченные предшествующие схемы химиотерапии:

    • Отсутствие предшествующего воздействия RAD001 или LBH589 или препаратов, воздействующих на mTOR (сиролимус, темсиролимус и т. д.) или HDAC (вориностат)

      • Отсутствие вальпроевой кислоты во время исследования или за 5 дней до начала приема первого препарата
    • Никакой химиотерапии, биопрепаратов или иммунотерапии менее чем за 2 недели до регистрации (6 недель, если в последний раз получали бисхлорэтилнитрозомочевину (BCNU) или митомицин С). Субъекты должны быть восстановлены от негематологической токсичности, связанной с терапией, до < степени 1 или исходного уровня, если началось с токсичности> степени 1.
    • Нет ограничений по времени для облучения до регистрации.
    • Отсутствие радиоиммунотерапии менее чем за 2 месяца до регистрации. Субъекты должны быть восстановлены от токсичности, связанной с терапией, до < степени 1 или исходного уровня, если началось с токсичности> степени 1.
    • Никакой предшествующей аллогенной трансплантации стволовых клеток, если аллогенное приживление менее 2%.

    • Субъекты, получающие хроническое системное лечение кортикостероидами = >20 мг преднизолона в день.

      • Допускаются субъекты, получающие заместительную терапию по поводу надпочечниковой недостаточности.
      • Разрешены местные или ингаляционные кортикостероиды.
  3. История других первичных злокачественных новообразований < 3 лет назад, за исключением неактивного базального, плоскоклеточного рака кожи или поверхностной меланомы, требующей только иссечения, рака предстательной железы со стабильным простат-специфическим антигеном (ПСА) в течение >/= 3 месяцев, карциномы in situ шейки матки .
  4. Большая операция < за 4 недели до или Малая операция < за 2 недели до регистрации. Субъекты должны быть восстановлены от токсичности до < степени 1 или до исходного уровня, если началось с токсичности> степени 1.
  5. Исследуемые препараты менее чем за 4 недели до регистрации.
  6. Нарушение функции сердца по протоколу.
  7. Беременные или кормящие женщины или взрослые репродуктивного возраста, не использующие эффективные противозачаточные средства.
  8. Диффузионная способность или коэффициент переноса легких для окиси углерода (DLCO) < 40% при тестировании (согласно протоколу).
  9. Нарушение функции легких: сатурация O2 88% или менее в состоянии покоя на комнатном воздухе по данным пульсовой оксиметрии.
  10. Иммунизация живыми аттенуированными вакцинами менее чем за 1 неделю до начала исследования
  11. Нарушение функции ЖКТ или заболевание ЖКТ, которое может изменить абсорбцию RAD001 или LBH589.
  12. Сопутствующие тяжелые и/или неконтролируемые заболевания
  13. Лекарства с риском удлинения интервала QT или индукции torsade de pointes или взаимодействия с LBH589 и RAD001 могут использоваться в соответствии с протоколом.
  14. Склонность к активным кровотечениям
  15. Положительный результат на ВИЧ.
  16. Положительный результат на вирус гепатита С (ВГС).
  17. История несоблюдения лечебных режимов.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: УХОД
  • Распределение: НЕСЛУЧАЙНО
  • Интервенционная модель: ПАРАЛЛЕЛЬ
  • Маскировка: НИКТО

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ: Плечо 1a (RAD001, затем LBH589)

Часть 1a: Последовательная терапия одним агентом с помощью RAD001 и LBH589. Каждое средство будет даваться на четыре-шесть 28-дневных циклов.

Субъекты с менее чем CR после 4 циклов исследуемого препарата должны перейти к следующему исследуемому препарату (препаратам) после предписанного периода вымывания.

Субъекты с CR могут получать до 6 циклов исследуемого препарата и не будут получать следующий исследуемый препарат (препараты) до тех пор, пока не появятся признаки прогрессирования заболевания.

Между остановкой и началом приема каждого агента в Части 1 будет 1-6-недельный период «вымывания», если только быстрое прогрессирование не предполагает, что отсрочка терапии не будет в интересах пациента.
Лекарство: RAD001
10 мг/день для первой части исследования
Другие имена:
  • Эверолимус
Лекарство: LBH589
40 мг в понедельник, среду и пятницу еженедельно в первой части исследования.
Другие имена:
  • панобиностат
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ: Рукав 1b (LBH589, затем RAD001)

Часть 1b: Последовательная терапия одним агентом с LBH589 и RAD001. Каждое средство будет даваться на четыре-шесть 28-дневных циклов.

Субъекты с менее чем CR после 4 циклов исследуемого препарата должны перейти к следующему исследуемому препарату (препаратам) после предписанного периода вымывания.

Субъекты с CR могут получать до 6 циклов исследуемого препарата и не будут получать следующий исследуемый препарат (препараты) до тех пор, пока не появятся признаки прогрессирования заболевания.

Между остановкой и началом приема каждого агента в Части 1 будет 1-6-недельный период «вымывания», если только быстрое прогрессирование не предполагает, что отсрочка терапии не будет в интересах пациента.
Лекарство: RAD001
10 мг/день для первой части исследования
Другие имена:
  • Эверолимус
Лекарство: LBH589
40 мг в понедельник, среду и пятницу еженедельно в первой части исследования.
Другие имена:
  • панобиностат
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ: Дублет (комбинация RAD001 и LBH589)
Субъекты получат дублет RAD001 и LBH589, введенный от двух до тринадцати 28-дневных циклов. Субъекты будут оцениваться на предмет состояния болезни после завершения второго цикла, а затем после каждых 4 циклов. Субъекты с прогрессирующим заболеванием остановятся после 2 циклов. Субъекты со стабильным заболеванием или лучше могут получить до 13 циклов. LBH589 будет начинаться с 15 мг перорально три дня в неделю с интервалом не менее 2 дней, например, в дни M/W/F или T/Th/Sat, а RAD001 будет начинаться с 7,5 мг перорально ежедневно.
Лекарство: Дублет (RAD001 и LBH589)
RAD001 7,5 мг перорально ежедневно и LBH589 15 мг перорально в понедельник/среду/пятницу во время части 2.

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Общая скорость отклика
Временное ограничение: после 2 циклов каждого исследуемого препарата или после 2 циклов дуплета, до 24 недель
Общий показатель ответа — это количество участников с частичным и полным ответом, оцененное по обновленным критериям Чесона для лимфомы. Полным ответом является полное исчезновение всех обнаруживаемых клинических и рентгенологических признаков заболевания и исчезновение всех связанных с заболеванием симптомов, если они присутствовали до терапии, и нормализация этих биохимических нарушений. Если у субъекта есть остаточные поражения на КТ-сканировании, и заболевание было чувствительным к фтордезоксиглюкозе (ФДГ) перед лечением, то этот субъект будет считаться находящимся в состоянии полного ответа. Частичный ответ представляет собой уменьшение суммы произведений наибольших диаметров 6 наибольших доминантных узлов или узловых масс на 50% или больше. Нет увеличения размеров узлов, печени или селезенки и новых очагов заболевания.
после 2 циклов каждого исследуемого препарата или после 2 циклов дуплета, до 24 недель
Оценка ассоциации между наблюдаемым ответом на RAD001 и LBH589 и ответом, предсказанным молекулярными сигнатурами, разработанными в нашей доклинической модели
Временное ограничение: От начала комбинированной терапии до максимум 2 лет после завершения терапии
Мы оценим связь предсказанного молекулярной сигнатурой ответа на дублет (CR+PR) с наблюдаемым ответом. Все поддающиеся оценке пациенты будут использованы для оценки ответа. Тест хи-квадрат с односторонней альфой 0,10 будет использоваться для проверки связи между прогнозируемыми и наблюдаемыми ответами. Таблицы непредвиденных обстоятельств будут использоваться для представления этих ассоциаций.
От начала комбинированной терапии до максимум 2 лет после завершения терапии

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Сводка нежелательных явлений (НЯ)
Временное ограничение: С момента введения первой дозы исследуемого препарата до 4 недель после того, как участник прекратил прием исследуемого препарата; до 1 года
Количество нежелательных явлений или нежелательных явлений, возникших во время лечения (TEAE, определяемое как впервые возникшие или ухудшающиеся после первой дозы), которые наблюдались у пациентов, принимавших исследуемый препарат (препараты). Общие критерии терминологии для нежелательных явлений Национального института рака (NCI CTCAE, версия 3.0) используются для оценки тяжести. Связанность с исследуемым препаратом оценивается исследователем.
С момента введения первой дозы исследуемого препарата до 4 недель после того, как участник прекратил прием исследуемого препарата; до 1 года
Распределение изменений во времени ингибирования mTOR и HDAC-I от исходного уровня до 2 циклов исследуемого препарата у пациентов, получавших LBH и RAD.
Временное ограничение: после 2-х циклов исследуемой терапии; до 8 недель
Сывороточные маркеры будут измеряться в первый день цикла 1 и в первый день цикла 3. Распределение изменений маркера во времени будет суммировано.
после 2-х циклов исследуемой терапии; до 8 недель
Оцените связь наблюдаемого ответа на дублет с ответом, предсказанным молекулярными сигнатурами для DLBCL, подобного активированным B-клеткам (ABC), и для DLBCL, подобного B-клеткам зародышевого центра (GCB).
Временное ограничение: до 13 циклов терапии; примерно 1 год

Показатели ответа, наблюдаемые у субъектов с активированными В-клетками, такими как DLBCL, и для B-клеток зародышевого центра, таких как DLBCL, будут сообщаться и оцениваться, чтобы увидеть, связан ли GCB с улучшенными результатами по сравнению с ABC у субъектов с рецидивом заболевания, которые получили RAD + LBH. Мы оценим связь ABC и GCB с наблюдаемым откликом. Все поддающиеся оценке пациенты будут использованы для оценки ответа. Тест хи-квадрат с односторонней альфой 0,10 будет использоваться для проверки связи между прогнозируемыми и наблюдаемыми ответами.

Количество ответов на лечение было настолько мало, что мы не думали, что сможем получить достаточно значимых данных для анализа.
до 13 циклов терапии; примерно 1 год

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Anne Beaven, MD

Соавторы

Novartis

Следователи

  • Главный следователь: Anne W. Beaven, MD, Duke University

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования

1 февраля 2012 г.

Первичное завершение (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)

1 апреля 2015 г.

Завершение исследования (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)

1 марта 2016 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

15 сентября 2009 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

16 сентября 2009 г.

Первый опубликованный (ОЦЕНИВАТЬ)

17 сентября 2009 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (ОЦЕНИВАТЬ)

25 ноября 2016 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

12 октября 2016 г.

Последняя проверка

1 октября 2016 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • Pro00012947

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

НЕТ

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться