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Epigenetische Modulation bei rezidiviertem/refraktärem diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL)

12. Oktober 2016 aktualisiert von: Anne Beaven, MD

Eine Phase-2-Studie zur Bewertung der Wirksamkeit der epigenetischen Modulation bei rezidiviertem/refraktärem diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL)

Der Zweck dieser Studie ist die Bewertung des Ansprechens, der Sicherheit und Verträglichkeit bei Probanden, die die Prüfpräparate RAD001 und LBH589 erhalten. Die Probanden in Teil 1 erhalten ein Medikament für vier Zyklen, gefolgt von 4 Zyklen des zweiten Medikaments, es sei denn, sie erreichen eine vollständige Remission. Patienten in einer vollständigen Remission können bis zu 6 Zyklen des Studienmedikaments erhalten und erhalten das nächste Studienmedikament nicht, bis es Hinweise auf eine Krankheitsprogression gibt. Die Probanden in Teil 2 erhalten beide Medikamente zusammen für mindestens 2 Zyklen und bis zu 13, wenn sie toleriert werden.

Studienübersicht

Status

Beendet

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Dies wird eine prospektive, nicht randomisierte, nicht verblindete Phase-2-Wirksamkeitsstudie sein, bei der ein mechanistischer Rapamycin (mTOR)-Inhibitor und ein Histon-Deacetylase (HDAC)-Inhibitor für epigenetisch zielgerichtete Therapien verwendet werden.

Die Probanden erhalten RAD001 und LBH589, die in zwei bis dreizehn Zyklen von 28 Tagen verabreicht werden. Die Probanden werden nach 2 Zyklen und dann alle 4 Zyklen auf ihren Krankheitsstatus untersucht. Patienten mit fortschreitender Erkrankung hören nach 2 Zyklen auf. Patienten mit stabiler oder besserer Erkrankung können bis zu 13 Zyklen erhalten. LBH589 wurde zu Beginn der Studie mit 40 mg verabreicht und kurz darauf auf 20 mg p.o. umgestellt. LBH589 wird an den Tagen M/W/F eingenommen. RAD001 wurde für Teil 1 mit 10 mg p.o. täglich verabreicht. In Teil 2 wird LBH589 mit 15 mg und RAD001 mit 7,5 mg angegeben.

Die Behandlung erfolgt ambulant. Die Patienten werden bis zu 2 Jahre nach Abschluss der Therapie oder bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis zum Tod nachbeobachtet.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

50

Phase

  • Phase 2

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • North Carolina
      • Durham, North Carolina, Vereinigte Staaten, 27710
        • Duke University Medical Center

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre und älter (ERWACHSENE, OLDER_ADULT)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  1. de novo oder transformiertes diffuses großzelliges B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom (DLBCL). DLBCL-ähnliche Lymphome erlaubt:

    • Epstei-Barr-Virus (EBV)+ DLBCL bei älteren Menschen,
    • DLBCL mit chronischer Entzündung,
    • Primär kutanes DLBCL, Beintyp,
    • B-Zell-Lymphom nicht klassifizierbar - zwischen DLBCL und Burkitt-Lymphom,
    • B-Zell-Lymphom nicht klassifizierbar - zwischen großem B-Zell-Lymphom und klassischem Hodgkin-Lymphom,
    • Anaplastische Lymphomkinase (ALK)+ großzelliges B-Zell-Lymphom,
    • T-Zell-Histiozyt-reiches großzelliges B-Zell-Lymphom
    • Primäres mediastinales B-Zell-Lymphom
    • Follikuläres B-Zell-Lymphom Grad 3
  2. Refraktäre oder rezidivierende Erkrankung nach >/= 1 vorherigem Behandlungsschema: sollte eine autologe Stammzelltransplantation umfassen, es sei denn, der Patient lehnt dies ab oder ist nicht geeignet.
  3. Alter > 18 Jahre alt
  4. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) <2.
  5. Messbare oder auswertbare Erkrankung durch körperliche Untersuchung, Röntgenaufnahmen oder Beteiligung des Knochenmarks
  6. Gefrorener Tumor oder in Paraffin eingebettete Probe erhältlich.
  7. 3-4 frische/frischgefrorene Kernbiopsieproben verfügbar. Bei Patienten mit Leukozytose kann eine Leukapherese durchgeführt werden.
  8. Laborwerte pro Protokoll.

Ausschlusskriterien:

  1. Laborwerte

    • Hyperlipidämie Grad 3 (Serumcholesterin > 400 mg/dl oder Serumtriglyceride > 5 x ULN)
    • Serumglukose > 250 mg/dl an >/= 2 Kontrollen an 2 verschiedenen Tagen
    • Diabetiker akzeptiert, wenn Zucker kontrolliert

  2. Unbegrenzte vorherige Chemotherapieschemata, jedoch:

    • Keine vorherige Exposition gegenüber RAD001 oder LBH589 oder Medikamenten, die auf mTOR (Sirolimus, Temsirolimus usw.) oder HDAC (Vorinostat) abzielen

      • Keine Valproinsäure während der Studie oder 5 Tage vor Beginn des ersten Medikaments
    • Keine Chemotherapie, Biologika oder Immuntherapie < 2 Wochen vor der Registrierung (6 Wochen, wenn zuletzt Bischlorethylnitrosoharnstoff (BCNU) oder Mitomycin C erhalten wurde). Die Probanden müssen sich von therapiebedingten nicht-hämatologischen Toxizitäten auf < Grad 1 oder Ausgangswert erholen, wenn sie mit einer Toxizität von > Grad 1 begonnen wurden.
    • Keine zeitliche Begrenzung für die Bestrahlung vor der Registrierung.
    • Keine Radioimmuntherapie < 2 Monate vor Registrierung. Die Probanden müssen sich von therapiebedingten Toxizitäten auf < Grad 1 oder den Ausgangswert erholen, wenn sie mit einer Toxizität von > Grad 1 begonnen wurden.
    • Keine vorherige allogene Stammzelltransplantation, es sei denn, die allogene Transplantation beträgt < 2 %.

    • Patienten, die eine chronische, systemische Behandlung mit Kortikosteroiden erhalten = bis > 20 mg Prednison pro Tag.

      • Probanden, die Ersatz für Nebenniereninsuffizienz erhalten, erlaubt.
      • Topische oder inhalative Kortikosteroide erlaubt.
  3. Vorgeschichte anderer primärer Malignome < 3 Jahre, außer inaktives basales Plattenepithelkarzinom der Haut oder oberflächliches Melanom, das nur eine Exzision erfordert, Prostatakrebs mit einem prostataspezifischen Antigen (PSA), das >/= 3 Monate stabil ist, Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses .
  4. Größere Operation < 4 Wochen vor oder Kleine Operation < 2 Wochen vor der Registrierung. Die Probanden müssen sich von Toxizitäten auf < Grad 1 oder den Ausgangswert erholen, wenn sie mit einer Toxizität von > Grad 1 begonnen wurden.
  5. Prüfpräparate < 4 Wochen vor der Registrierung.
  6. Beeinträchtigte Herzfunktion pro Protokoll.
  7. Schwangere oder stillende Frauen oder Erwachsene im gebärfähigen Alter, die keine wirksame Empfängnisverhütung anwenden
  8. Diffusionskapazität oder Übertragungsfaktor der Lunge für Kohlenmonoxid (DLCO) < 40 %, falls getestet (gemäß Protokoll).
  9. Beeinträchtigte Lungenfunktion: O2-Sättigung 88 % oder weniger in Ruhe an Raumluft durch Pulsoximetrie.
  10. Immunisierung mit attenuierten Lebendimpfstoffen < 1 Woche nach Studieneintritt
  11. Beeinträchtigte GI-Funktion oder GI-Erkrankung, die die Absorption von RAD001 oder LBH589 verändern kann
  12. Gleichzeitige schwere und/oder unkontrollierte Erkrankungen
  13. Medikamente mit dem Risiko, das QT-Intervall zu verlängern oder Torsade de Pointes zu induzieren oder mit LBH589 und RAD001 zu interagieren, können gemäß dem Protokoll verwendet werden.
  14. Aktive Blutungsneigung
  15. Positiv für HIV.
  16. Positiv für das Hepatitis-C-Virus (HCV).
  17. Vorgeschichte der Nichteinhaltung medizinischer Therapien.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: BEHANDLUNG
  • Zuteilung: NON_RANDOMIZED
  • Interventionsmodell: PARALLEL
  • Maskierung: KEINER

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
EXPERIMENTAL: Arm 1a (RAD001 gefolgt von LBH589)

Teil 1a: Sequenzielle Einzelwirkstofftherapie mit RAD001 und LBH589. Jeder Wirkstoff wird für vier-sechs 28-Tage-Zyklen verabreicht.

Patienten mit weniger als einem CR nach 4 Zyklen des Studienmedikaments sollten nach der vorgeschriebenen Auswaschphase mit dem/den nächsten Studienmedikament(en) fortfahren.

Probanden mit CR können bis zu 6 Zyklen des Studienmedikaments erhalten und erhalten das/die nächste(n) Studienmedikament(e) erst, wenn es Anzeichen für eine fortschreitende Erkrankung gibt.

Es gibt eine 1-6-wöchige „Auswaschphase“ zwischen dem Stoppen und Beginnen jedes Wirkstoffs in Teil 1, es sei denn, ein schneller Fortschritt deutet darauf hin, dass eine Unterbrechung der Therapie nicht im besten Interesse des Patienten wäre.
Arzneimittel: RAD001
10 mg/Tag für Teil 1 der Studie
Andere Namen:
  • Everolimus
Arzneimittel: LBH589
40 mg am Montag, Mittwoch und Freitag wöchentlich für Teil 1 der Studie
Andere Namen:
  • Panobinostat
EXPERIMENTAL: Arm 1b (LBH589 gefolgt von RAD001)

Teil 1b: Sequenzielle Einzelwirkstofftherapie mit LBH589 und RAD001. Jeder Wirkstoff wird für vier-sechs 28-Tage-Zyklen verabreicht.

Patienten mit weniger als einem CR nach 4 Zyklen des Studienmedikaments sollten nach der vorgeschriebenen Auswaschphase mit dem/den nächsten Studienmedikament(en) fortfahren.

Probanden mit CR können bis zu 6 Zyklen des Studienmedikaments erhalten und erhalten das/die nächste(n) Studienmedikament(e) erst, wenn es Anzeichen für eine fortschreitende Erkrankung gibt.

Es gibt eine 1-6-wöchige „Auswaschphase“ zwischen dem Stoppen und Beginnen jedes Wirkstoffs in Teil 1, es sei denn, ein schneller Fortschritt deutet darauf hin, dass eine Unterbrechung der Therapie nicht im besten Interesse des Patienten wäre.
Arzneimittel: RAD001
10 mg/Tag für Teil 1 der Studie
Andere Namen:
  • Everolimus
Arzneimittel: LBH589
40 mg am Montag, Mittwoch und Freitag wöchentlich für Teil 1 der Studie
Andere Namen:
  • Panobinostat
EXPERIMENTAL: Doublet (Kombination RAD001 und LBH589)
Die Probanden erhalten das Dublett von RAD001 und LBH589, das in zwei bis dreizehn Zyklen von 28 Tagen verabreicht wird. Der Krankheitsstatus der Probanden wird nach Abschluss des zweiten Zyklus und dann nach jeweils 4 Zyklen bewertet. Patienten mit fortschreitender Erkrankung hören nach 2 Zyklen auf. Patienten mit stabilem Krankheitsverlauf oder besser können bis zu 13 Zyklen erhalten. LBH589 beginnt mit 15 mg p.o. an drei Tagen in der Woche im Abstand von mindestens 2 Tagen, z. B. an den Tagen M/W/F oder T/Do/Sa, und RAD001 beginnt mit 7,5 mg p.o. täglich.
Arzneimittel: Dublette (RAD001 und LBH589)
RAD001 7,5 mg oral täglich und LBH589 15 mg oral am Montag/Mittwoch/Freitag während Teil 2.

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Gesamtantwortrate
Zeitfenster: nach 2 Zyklen jedes Studienmedikaments oder nach 2 Zyklen Dublette bis zu 24 Wochen
Die Gesamtansprechrate ist die Anzahl der Teilnehmer mit teilweisem und vollständigem Ansprechen, bewertet anhand der aktualisierten Cheson-Kriterien für Lymphome. Ein vollständiges Ansprechen ist das vollständige Verschwinden aller nachweisbaren klinischen und röntgenologischen Anzeichen einer Krankheit und das Verschwinden aller krankheitsbezogenen Symptome, sofern diese vor der Therapie vorhanden waren, und die Normalisierung dieser biochemischen Anomalien. Wenn ein Proband Restläsionen im CT-Scan aufweist und die Krankheit mit Fluordeoxyglucose (FDG) vorbehandelt wurde, wird davon ausgegangen, dass dieser Proband eine vollständige Remission aufweist. Partial Response ist eine Abnahme der Summe der Produkte der größten Durchmesser der 6 größten dominanten Knoten oder Knotenmassen um mehr als oder gleich 50 %. Keine Größenzunahme von Lymphknoten, Leber oder Milz und keine neuen Krankheitsherde
nach 2 Zyklen jedes Studienmedikaments oder nach 2 Zyklen Dublette bis zu 24 Wochen
Bewertung des Zusammenhangs zwischen der beobachteten Reaktion auf RAD001 und LBH589 und der Reaktion, die durch molekulare Signaturen vorhergesagt wird, die in unserem vorklinischen Modell entwickelt wurden
Zeitfenster: Ab Beginn der Kombinationstherapie bis maximal 2 Jahre nach Abschluss der Therapie
Wir werden die Assoziation der von der molekularen Signatur vorhergesagten Reaktion auf das Dublett (CR+PR) mit der beobachteten Reaktion abschätzen. Alle auswertbaren Patienten werden zur Schätzung des Ansprechens herangezogen. Der Chi-Quadrat-Test mit einseitigem Alpha von 0,10 wird verwendet, um den Zusammenhang zwischen vorhergesagten und beobachteten Reaktionen zu testen. Zur Darstellung dieser Zusammenhänge werden Kontingenztabellen verwendet.
Ab Beginn der Kombinationstherapie bis maximal 2 Jahre nach Abschluss der Therapie

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Zusammenfassung der unerwünschten Ereignisse (AEs)
Zeitfenster: Ab dem Zeitpunkt der ersten Dosis des Studienmedikaments bis 4 Wochen nachdem der Teilnehmer das Studienmedikament abgesetzt hat; bis 1 Jahr
Anzahl unerwünschter Ereignisse oder behandlungsbedingter unerwünschter Ereignisse (TEAE, definiert als neu auftretende oder sich verschlechternde Nebenwirkungen nach der ersten Dosis), die bei Patienten unter Studienmedikament(en) aufgetreten sind. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE Version 3.0) wird verwendet, um den Schweregrad zu beurteilen. Die Verwandtschaft mit dem Studienmedikament wird vom Prüfarzt beurteilt.
Ab dem Zeitpunkt der ersten Dosis des Studienmedikaments bis 4 Wochen nachdem der Teilnehmer das Studienmedikament abgesetzt hat; bis 1 Jahr
Verteilung der Änderung über die Zeit der mTOR- und HDAC-I-Hemmung von der Baseline bis nach den ersten beiden Zyklen des Studienmedikaments bei Patienten, die LBH und RAD erhielten.
Zeitfenster: nach 2 Zyklen der Studientherapie; bis zu 8 wochen
Serummarker werden am ersten Tag von Zyklus 1 und am ersten Tag von Zyklus 3 gemessen. Die Verteilung der Änderung über die Zeit in einem Marker wird zusammengefasst.
nach 2 Zyklen der Studientherapie; bis zu 8 wochen
Bewerten Sie die Assoziation der beobachteten Reaktion auf das Dublett mit der durch molekulare Signaturen vorhergesagten Reaktion für aktivierte B-Zell-ähnliche (ABC) DLBCL und für Germinal Center B-Zell-ähnliche (GCB) DLBCL.
Zeitfenster: bis zu 13 Therapiezyklen; ungefähr 1 Jahr

Ansprechraten, die bei Probanden mit aktivierten B-Zellen wie DLBCL und für Keimzentrums-B-Zellen wie DLBCL beobachtet werden, werden gemeldet und bewertet, um festzustellen, ob GCB mit verbesserten Ergebnissen im Vergleich zu ABC bei Probanden mit rezidivierender Krankheit, die RAD + LBH erhalten haben, verbunden ist. Wir werden die Assoziation von ABC und GCB mit der beobachteten Reaktion schätzen. Alle auswertbaren Patienten werden zur Schätzung des Ansprechens herangezogen. Der Chi-Quadrat-Test mit einseitigem Alpha von 0,10 wird verwendet, um den Zusammenhang zwischen vorhergesagten und beobachteten Reaktionen zu testen.

Die Zahl der Reaktionen auf die Behandlung war so gering, dass wir nicht glaubten, genügend aussagekräftige Daten für eine Analyse zu erhalten.
bis zu 13 Therapiezyklen; ungefähr 1 Jahr

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Anne Beaven, MD

Mitarbeiter

Novartis

Ermittler

  • Hauptermittler: Anne W. Beaven, MD, Duke University

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. Februar 2012

Primärer Abschluss (TATSÄCHLICH)

1. April 2015

Studienabschluss (TATSÄCHLICH)

1. März 2016

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

15. September 2009

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

16. September 2009

Zuerst gepostet (SCHÄTZEN)

17. September 2009

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (SCHÄTZEN)

25. November 2016

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

12. Oktober 2016

Zuletzt verifiziert

1. Oktober 2016

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • Pro00012947

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

NEIN

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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