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Modulation épigénétique dans le lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL) récidivant/réfractaire

12 octobre 2016 mis à jour par: Anne Beaven, MD

Une étude de phase 2 pour évaluer l'efficacité de la modulation épigénétique dans le lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL) récidivant/réfractaire

Le but de cette étude est d'évaluer la réponse, l'innocuité et la tolérabilité chez les sujets recevant les médicaments expérimentaux, RAD001 et LBH589. Les sujets de la partie 1 recevront un médicament pendant quatre cycles suivis de 4 cycles du deuxième médicament à moins qu'ils n'obtiennent une rémission complète. Les sujets en rémission complète peuvent recevoir jusqu'à 6 cycles de médicament à l'étude et ne recevront pas le prochain médicament à l'étude tant qu'il n'y aura pas de preuve de progression de la maladie. Les sujets de la partie 2 recevront les deux médicaments ensemble pendant au moins 2 cycles et jusqu'à 13 si tolérés.

Aperçu de l'étude

Statut

Résilié

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Il s'agira d'un essai d'efficacité de phase 2 prospectif, non randomisé et sans insu utilisant une cible mécaniste de la rapamycine (mTOR) et un inhibiteur de l'histone désacétylase (HDAC) pour les thérapies épigénétiques ciblées.

Les sujets recevront RAD001 et LBH589 administrés en deux à treize cycles de 28 jours. Les sujets seront évalués pour l'état de la maladie après 2 cycles, puis tous les 4 cycles. Les sujets atteints d'une maladie évolutive arrêteront après 2 cycles. Les sujets dont la maladie est stable ou mieux peuvent recevoir jusqu'à 13 cycles. LBH589 a été administré à 40 mg au début de l'étude et a été remplacé par 20 mg po peu de temps après. LBH589 est pris les jours M/W/F. RAD001 a été administré à 10 mg po par jour pour la partie 1. Dans la partie 2, LBH589 est administré à 15 mg et RAD001 est administré à 7,5 mg.

Le traitement sera administré en ambulatoire. Les patients seront suivis jusqu'à 2 ans après la fin du traitement ou jusqu'à la progression de la maladie ou le décès.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

50

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • North Carolina
      • Durham, North Carolina, États-Unis, 27710
        • Duke University Medical Center

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans et plus (ADULTE, OLDER_ADULT)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  1. de novo ou transformé Lymphome non hodgkinien diffus à grandes cellules B (DLBCL). Lymphomes de type DLBCL autorisés :

    • Virus Epstei-Barr (EBV)+ DLBCL chez les personnes âgées,
    • DLBCL avec inflammation chronique,
    • DLBCL cutané primitif, type jambe,
    • Lymphome B inclassable - entre DLBCL et lymphome de Burkitt,
    • Lymphome B inclassable - entre lymphome à grandes cellules B et lymphome de Hodgkin classique,
    • Lymphome kinase anaplasique (ALK) + lymphome à grandes cellules B,
    • Lymphome à grandes cellules B riche en histiocytes T
    • Lymphome médiastinal primitif à cellules B
    • Lymphome folliculaire à cellules B de grade 3
  2. Maladie réfractaire ou en rechute à >/= 1 traitement antérieur : devrait inclure une autogreffe de cellules souches, sauf si le patient a refusé ou n'est pas éligible.
  3. Âge > 18 ans
  4. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) <2.
  5. Maladie mesurable ou évaluable par examen physique, radiographies ou atteinte de la moelle osseuse
  6. Tumeur congelée ou échantillon inclus en paraffine disponible.
  7. 3-4 carottes d'échantillons de biopsie frais/fraîchement congelés disponibles. Une leucaphérèse peut être pratiquée chez les patients atteints de leucocytose.
  8. Valeurs de laboratoire par protocole.

Critère d'exclusion:

  1. Valeurs de laboratoire

    • Hyperlipidémie de grade 3 (cholestérol sérique> 400 mg / dl ou triglycérides sériques> 5 x LSN)
    • Glucose sérique > 250 mg/dl sur >/= 2 contrôles sur 2 jours différents
    • Diabétiques acceptés si sucres contrôlés

  2. Schémas de chimiothérapie antérieurs illimités, cependant :

    • Aucune exposition antérieure à RAD001 ou LBH589 ou à des médicaments ciblant mTOR (sirolimus, temsirolimus, etc.) ou HDAC (vorinostat)

      • Pas d'acide valproïque pendant l'étude ou 5 jours avant le début du premier médicament
    • Pas de chimiothérapie, de produits biologiques ou d'immunothérapie < 2 semaines avant l'inscription (6 semaines si le dernier a reçu de la bis-chloroéthylnitrosourée (BCNU) ou de la mitomycine C). Les sujets doivent être récupérés des toxicités non hématologiques liées au traitement jusqu'à < grade 1 ou au départ s'ils ont commencé avec une toxicité > grade 1.
    • Aucune limite de temps pour le rayonnement avant l'enregistrement.
    • Pas de radioimmunothérapie < 2 mois avant l'inscription. Les sujets doivent être récupérés des toxicités liées au traitement jusqu'à < grade 1 ou au niveau de référence s'ils ont commencé avec une toxicité > grade 1.
    • Aucune greffe de cellules souches allogéniques antérieure à moins que la greffe allogénique ne soit < 2 %.

    • Sujets recevant un traitement systémique chronique avec des corticostéroïdes = jusqu'à > 20 mg de prednisone par jour.

      • Les sujets recevant un remplacement pour insuffisance surrénalienne sont autorisés.
      • Corticostéroïdes topiques ou inhalés autorisés.
  3. Antécédents d'autres tumeurs malignes primaires il y a < 3 ans, sauf basal inactif, carcinome épidermoïde de la peau ou mélanome superficiel nécessitant uniquement une excision, cancer de la prostate avec un antigène spécifique de la prostate (PSA) stable pendant >/= 3 mois, carcinome in situ du col de l'utérus .
  4. Chirurgie majeure < 4 semaines avant ou Chirurgie mineure < 2 semaines avant l'inscription. Les sujets doivent être récupérés des toxicités à < grade 1 ou à la ligne de base s'ils ont commencé avec une toxicité > grade 1.
  5. Médicaments expérimentaux < 4 semaines avant l'enregistrement.
  6. Fonction cardiaque altérée selon le protocole.
  7. Femmes enceintes ou allaitantes ou adultes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception efficace
  8. Capacité de diffusion ou facteur de transfert du poumon pour le monoxyde de carbone (DLCO) < 40 % si testé (selon protocole).
  9. Fonction pulmonaire altérée : saturation en O2 de 88 % ou moins au repos à l'air ambiant par oxymétrie de pouls.
  10. Immunisation avec des vaccins vivants atténués < 1 semaine avant l'entrée à l'étude
  11. Altération de la fonction gastro-intestinale ou maladie gastro-intestinale pouvant altérer l'absorption de RAD001 ou LBH589
  12. Conditions médicales graves et/ou incontrôlées concomitantes
  13. Les médicaments risquant d'allonger l'intervalle QT ou d'induire des torsades de pointes ou d'interagir avec LBH589 et RAD001 peuvent être utilisés conformément au protocole.
  14. Tendance aux saignements actifs
  15. Positif pour le VIH.
  16. Positif pour le virus de l'hépatite C (VHC).
  17. Antécédents de non-conformité aux régimes médicaux.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: TRAITEMENT
  • Répartition: NON_RANDOMIZED
  • Modèle interventionnel: PARALLÈLE
  • Masquage: AUCUN

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
EXPÉRIMENTAL: Bras 1a (RAD001 suivi de LBH589)

Partie 1a : Thérapie séquentielle à agent unique avec RAD001 et LBH589. Chaque agent sera administré pendant quatre à six cycles de 28 jours.

Les sujets avec moins d'une RC après 4 cycles de médicament à l'étude doivent passer au(x) médicament(s) à l'étude suivant(s) après la période de sevrage prescrite.

Les sujets avec une RC peuvent recevoir jusqu'à 6 cycles de médicament à l'étude et ne recevront pas le(s) prochain(s) médicament(s) à l'étude jusqu'à ce qu'il y ait des signes de progression de la maladie.

Il y aura une période de « sevrage » de 1 à 6 semaines entre l'arrêt et le démarrage de chaque agent dans la partie 1, à moins que la progression rapide ne suggère que le maintien du traitement ne serait pas dans le meilleur intérêt du patient.
Médicament: RAD001
10 mg/jour pour la partie 1 de l'essai
Autres noms:
  • Évérolimus
Médicament: LBH589
40 mg le lundi, mercredi et vendredi hebdomadaire pour la partie 1 de l'essai
Autres noms:
  • panobinostat
EXPÉRIMENTAL: Bras 1b (LBH589 suivi de RAD001)

Partie 1b : Thérapie séquentielle à agent unique avec LBH589 et RAD001 . Chaque agent sera administré pendant quatre à six cycles de 28 jours.

Les sujets avec moins d'une RC après 4 cycles de médicament à l'étude doivent passer au(x) médicament(s) à l'étude suivant(s) après la période de sevrage prescrite.

Les sujets avec une RC peuvent recevoir jusqu'à 6 cycles de médicament à l'étude et ne recevront pas le(s) prochain(s) médicament(s) à l'étude jusqu'à ce qu'il y ait des signes de progression de la maladie.

Il y aura une période de « sevrage » de 1 à 6 semaines entre l'arrêt et le démarrage de chaque agent dans la partie 1, à moins que la progression rapide ne suggère que le maintien du traitement ne serait pas dans le meilleur intérêt du patient.
Médicament: RAD001
10 mg/jour pour la partie 1 de l'essai
Autres noms:
  • Évérolimus
Médicament: LBH589
40 mg le lundi, mercredi et vendredi hebdomadaire pour la partie 1 de l'essai
Autres noms:
  • panobinostat
EXPÉRIMENTAL: Doublet (Combinaison RAD001 et LBH589)
Les sujets recevront le doublet de RAD001 et LBH589 administré en deux à treize cycles de 28 jours. Les sujets seront évalués pour l'état de la maladie après la fin du deuxième cycle, puis tous les 4 cycles. Les sujets atteints d'une maladie évolutive arrêteront après 2 cycles. Les sujets dont la maladie est stable ou mieux peuvent recevoir jusqu'à 13 cycles. LBH589 commencera à 15 mg po trois jours par semaine à au moins 2 jours d'intervalle, comme les jours M/W/F ou T/Th/Sat et RAD001 commencera à 7,5 mg po par jour.
Médicament: Doublet (RAD001 et LBH589)
RAD001 7,5 mg par voie orale par jour et LBH589 15 mg par voie orale le lundi/mercredi/vendredi pendant la partie 2.

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Taux de réponse global
Délai: après 2 cycles de chaque médicament à l'étude ou après 2 cycles de doublet, jusqu'à 24 semaines
Le taux de réponse global est le nombre de participants avec une réponse partielle et complète évalué par les critères de Cheson mis à jour pour le lymphome. Une réponse complète est la disparition complète de toutes les preuves cliniques et radiographiques détectables de la maladie et la disparition de tous les symptômes liés à la maladie s'ils sont présents avant le traitement et la normalisation de ces anomalies biochimiques. Si un sujet présente des lésions résiduelles au scanner et que la maladie était avide de fluorodésoxyglucose (FDG) avant le traitement, alors ce sujet sera considéré comme étant en réponse complète. La réponse partielle est une diminution supérieure ou égale à 50 % de la somme des produits des plus grands diamètres des 6 plus grands nœuds dominants ou masses nodales. Aucune augmentation de la taille des ganglions, du foie ou de la rate et aucun nouveau site de maladie
après 2 cycles de chaque médicament à l'étude ou après 2 cycles de doublet, jusqu'à 24 semaines
Évaluation de l'association entre la réponse observée à RAD001 et LBH589 et la réponse prédite par les signatures moléculaires développées dans notre modèle préclinique
Délai: Depuis le début du traitement combiné jusqu'à un maximum de 2 ans après la fin du traitement
Nous allons estimer l'association de la réponse prédite par la signature moléculaire au doublet (CR + PR) avec la réponse observée. Tous les patients évaluables seront utilisés pour estimer la réponse. Le test du chi carré avec alpha unilatéral de 0,10 sera utilisé pour tester l'association entre les réponses prédites et observées. Des tableaux de contingence seront utilisés pour présenter ces associations.
Depuis le début du traitement combiné jusqu'à un maximum de 2 ans après la fin du traitement

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Résumé des événements indésirables (EI)
Délai: À partir du moment de la première dose du médicament à l'étude jusqu'à 4 semaines après que le participant a arrêté le médicament à l'étude ; jusqu'à 1 an
Nombre d'événements indésirables ou d'événements indésirables liés au traitement (TEAE, définis comme une nouvelle apparition ou une aggravation après la première dose) subis par les patients prenant le ou les médicaments à l'étude. Les critères de terminologie communs du National Cancer Institute pour les événements indésirables (NCI CTCAE version 3.0) sont utilisés pour évaluer la gravité. La parenté avec le médicament à l'étude est évaluée par l'investigateur.
À partir du moment de la première dose du médicament à l'étude jusqu'à 4 semaines après que le participant a arrêté le médicament à l'étude ; jusqu'à 1 an
Distribution du changement dans le temps de l'inhibition de mTOR et HDAC-I depuis le départ jusqu'après les 2 premiers cycles du médicament à l'étude chez les patients ayant reçu LBH et RAD.
Délai: après 2 cycles de traitement à l'étude ; jusqu'à 8 semaines
Les marqueurs sériques seront mesurés le premier jour du cycle 1 et le premier jour du cycle 3. La distribution du changement dans le temps dans un marqueur sera résumée.
après 2 cycles de traitement à l'étude ; jusqu'à 8 semaines
Évaluer l'association de la réponse observée au doublet avec la réponse prédite par les signatures moléculaires pour le DLBCL de type cellule B activé (ABC) et pour le DLBCL de type cellule B du centre germinal (GCB).
Délai: jusqu'à 13 cycles de thérapie; environ 1 an

Les taux de réponse observés chez les sujets avec des cellules B activées comme le DLBCL et pour les cellules B du centre germinatif comme le DLBCL seront rapportés et évalués pour voir si le GCB est associé à de meilleurs résultats par rapport à l'ABC chez les sujets atteints d'une maladie en rechute qui ont reçu RAD + LBH. Nous allons estimer l'association de l'ABC et du GCB avec la réponse observée. Tous les patients évaluables seront utilisés pour estimer la réponse. Le test du chi carré avec alpha unilatéral de 0,10 sera utilisé pour tester l'association entre les réponses prédites et observées.

Le nombre de réponses au traitement était si faible que nous ne pensions pas pouvoir obtenir suffisamment de données significatives pour l'analyse.
jusqu'à 13 cycles de thérapie; environ 1 an

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Anne Beaven, MD

Collaborateurs

Novartis

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Anne W. Beaven, MD, Duke University

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude

1 février 2012

Achèvement primaire (RÉEL)

1 avril 2015

Achèvement de l'étude (RÉEL)

1 mars 2016

Dates d'inscription aux études

Première soumission

15 septembre 2009

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

16 septembre 2009

Première publication (ESTIMATION)

17 septembre 2009

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (ESTIMATION)

25 novembre 2016

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

12 octobre 2016

Dernière vérification

1 octobre 2016

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • Pro00012947

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

NON

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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