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Modulazione epigenetica nel linfoma diffuso a grandi cellule B recidivato/refrattario (DLBCL)

12 ottobre 2016 aggiornato da: Anne Beaven, MD

Uno studio di fase 2 per valutare l'efficacia della modulazione epigenetica nel linfoma diffuso a grandi cellule B recidivato/refrattario (DLBCL)

Lo scopo di questo studio è valutare la risposta, la sicurezza e la tollerabilità nei soggetti che ricevono i farmaci sperimentali, RAD001 e LBH589. I soggetti nella Parte 1 riceveranno un farmaco per quattro cicli seguiti da 4 cicli del secondo farmaco a meno che non raggiungano la remissione completa. I soggetti in remissione completa possono ricevere fino a 6 cicli di farmaco in studio e non riceveranno il successivo farmaco in studio fino a quando non vi sarà evidenza di progressione della malattia. I soggetti nella Parte 2 riceveranno entrambi i farmaci insieme per almeno 2 cicli e fino a 13 se tollerati.

Panoramica dello studio

Stato

Terminato

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

Si tratterà di uno studio di efficacia di fase 2 prospettico, non randomizzato e non in cieco che utilizza un inibitore del target meccanicistico della rapamicina (mTOR) e un inibitore dell'istone deacetilasi (HDAC) per terapie mirate epigenetiche.

I soggetti riceveranno RAD001 e LBH589 somministrati in cicli da due a tredici, di 28 giorni. I soggetti saranno valutati per lo stato della malattia dopo 2 cicli e poi dopo ogni 4 cicli. I soggetti con malattia progressiva si fermeranno dopo 2 cicli. I soggetti con malattia stabile o condizioni migliori possono ricevere fino a 13 cicli. LBH589 è stato somministrato a 40 mg quando lo studio è stato aperto per la prima volta ed è stato cambiato a 20 mg PO poco dopo. LBH589 è preso nei giorni M/W/F. RAD001 è stato somministrato a 10 mg PO al giorno per la Parte 1. Nella Parte 2, LBH589 viene somministrato a 15 mg e RAD001 a 7,5 mg.

Il trattamento sarà somministrato in regime ambulatoriale. I pazienti saranno seguiti fino a 2 anni dopo il completamento della terapia o fino alla progressione della malattia o alla morte.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Effettivo)

50

Fase

  • Fase 2

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Stati Uniti
    • North Carolina
      • Durham, North Carolina, Stati Uniti, 27710
        • Duke University Medical Center

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

18 anni e precedenti (ADULTO, ANZIANO_ADULTO)

Accetta volontari sani

No

Sessi ammissibili allo studio

Tutto

Descrizione

Criterio di inclusione:

  1. de novo o trasformato Linfoma non-Hodgkin diffuso a grandi cellule B (DLBCL). Linfomi simili a DLBCL consentiti:

    • Virus Epstei-Barr (EBV)+ DLBCL negli anziani,
    • DLBCL con infiammazione cronica,
    • DLBCL cutaneo primario, tipo di gamba,
    • Linfoma a cellule B non classificabile - tra DLBCL e linfoma di Burkitt,
    • Linfoma a cellule B non classificabile - tra linfoma a grandi cellule B e linfoma di Hodgkin classico,
    • Chinasi del linfoma anaplastico (ALK) + linfoma a grandi cellule B,
    • Linfoma a grandi cellule B ricco di istiociti a cellule T
    • Linfoma primitivo a cellule B del mediastino
    • Linfoma follicolare a cellule B di grado 3
  2. Malattia refrattaria o recidivante a >/= 1 regime di trattamento precedente: dovrebbe includere il trapianto autologo di cellule staminali a meno che il paziente non abbia rifiutato o non sia idoneo.
  3. Età > 18 anni
  4. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) <2.
  5. Malattia misurabile o valutabile mediante esame fisico, radiografie o coinvolgimento del midollo osseo
  6. Campione di tumore congelato o incluso in paraffina disponibile.
  7. Sono disponibili 3-4 campioni bioptici freschi/freschi congelati. La leucaferesi può essere eseguita per i pazienti con leucocitosi.
  8. Valori di laboratorio per protocollo.

Criteri di esclusione:

  1. Valori di laboratorio

    • Iperlipidemia di grado 3 (colesterolo sierico >400 mg/dl o trigliceridi sierici >5 x ULN)
    • Glicemia sierica > 250 mg/dl su >/= 2 controlli in 2 giorni separati
    • Diabetici accettati se gli zuccheri sono controllati

  2. Regimi di chemioterapia precedenti illimitati, tuttavia:

    • Nessuna precedente esposizione a RAD001 o LBH589 o farmaci che prendono di mira mTOR (sirolimus, temsirolimus, ecc.) o HDAC (vorinostat)

      • Nessun acido valproico durante lo studio o 5 giorni prima dell'inizio del primo farmaco
    • Nessuna chemioterapia, farmaci biologici o immunoterapia <2 settimane prima della registrazione (6 settimane se l'ultima volta ha ricevuto bis-cloroetilnitrosourea (BCNU) o mitomicina C). I soggetti devono essere recuperati dalle tossicità non ematologiche correlate alla terapia a <grado 1 o al basale se hanno iniziato con tossicità > grado 1.
    • Nessun limite di tempo per la radiazione prima della registrazione.
    • Nessuna radioimmunoterapia <2 mesi prima della registrazione. I soggetti devono essere recuperati dalle tossicità correlate alla terapia a <grado 1 o al basale se hanno iniziato con tossicità > grado 1.
    • Nessun precedente trapianto di cellule staminali allogeniche a meno che l'attecchimento allogenico sia <2%.

    • Soggetti che ricevono un trattamento sistemico cronico con corticosteroidi = a> 20 mg di prednisone al giorno.

      • Sono ammessi soggetti che ricevono sostituti per insufficienza surrenalica.
      • Sono consentiti corticosteroidi topici o inalatori.
  3. Storia di altri tumori maligni primari < 3 anni fa, eccetto basale inattivo, carcinoma a cellule squamose della pelle o melanoma superficiale che richiede solo l'escissione, cancro alla prostata con un antigene prostatico specifico (PSA) stabile per >/= 3 mesi, carcinoma in situ della cervice .
  4. Chirurgia maggiore <4 settimane prima o Chirurgia minore <2 settimane prima della registrazione. I soggetti devono essere recuperati dalle tossicità a <grado 1 o al basale se hanno iniziato con tossicità > grado 1.
  5. Farmaci sperimentali <4 settimane prima della registrazione.
  6. Funzione cardiaca compromessa per protocollo.
  7. Donne in gravidanza o che allattano o adulti con potenziale riproduttivo che non utilizzano un controllo delle nascite efficace
  8. Capacità di diffusione o fattore di trasferimento del polmone per monossido di carbonio (DLCO) <40% se testato (per protocollo).
  9. Funzionalità polmonare compromessa: saturazione di O2 pari o inferiore all'88% a riposo in aria ambiente mediante pulsossimetria.
  10. Immunizzazione con vaccini vivi attenuati <1 settimana dall'ingresso nello studio
  11. Funzione gastrointestinale compromessa o malattia gastrointestinale che può alterare l'assorbimento di RAD001 o LBH589
  12. Condizioni mediche concomitanti gravi e/o incontrollate
  13. Secondo il protocollo possono essere utilizzati farmaci con il rischio di prolungare l'intervallo QT o di indurre torsioni di punta o di interagire con LBH589 e RAD001.
  14. Tendenza attiva al sanguinamento
  15. Positivo all'HIV.
  16. Positivo al virus dell'epatite C (HCV).
  17. Storia di non conformità ai regimi medici.

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: TRATTAMENTO
  • Assegnazione: NON_RANDOMIZZATO
  • Modello interventistico: PARALLELO
  • Mascheramento: NESSUNO

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
SPERIMENTALE: Braccio 1a (RAD001 seguito da LBH589)

Parte 1a: Terapia sequenziale a singolo agente con RAD001 e LBH589. Ogni agente verrà somministrato per quattro-sei cicli di 28 giorni.

I soggetti con meno di una risposta completa dopo 4 cicli di farmaco in studio devono passare al successivo farmaco in studio dopo il periodo di sospensione prescritto.

I soggetti con una risposta completa possono ricevere fino a 6 cicli del farmaco oggetto dello studio e non riceveranno il/i farmaco/i successivo/i dello studio fino a quando non vi sarà evidenza di malattia progressiva.

Ci sarà un periodo di "esaurimento" di 1-6 settimane tra l'interruzione e l'inizio di ciascun agente nella Parte 1, a meno che una rapida progressione non suggerisca che sospendere la terapia non sarebbe nel migliore interesse del paziente.
Droga: RAD001
10 mg/giorno per la Parte 1 dello studio
Altri nomi:
  • Everolimo
Droga: LBH589
40 mg il lunedì, mercoledì e venerdì settimanalmente per la parte 1 del processo
Altri nomi:
  • panobinostat
SPERIMENTALE: Braccio 1b (LBH589 seguito da RAD001)

Parte 1b: Terapia sequenziale a singolo agente con LBH589 e RAD001 . Ogni agente verrà somministrato per quattro-sei cicli di 28 giorni.

I soggetti con meno di una risposta completa dopo 4 cicli di farmaco in studio devono passare al successivo farmaco in studio dopo il periodo di sospensione prescritto.

I soggetti con una risposta completa possono ricevere fino a 6 cicli del farmaco oggetto dello studio e non riceveranno il/i farmaco/i successivo/i dello studio fino a quando non vi sarà evidenza di malattia progressiva.

Ci sarà un periodo di "esaurimento" di 1-6 settimane tra l'interruzione e l'inizio di ciascun agente nella Parte 1, a meno che una rapida progressione non suggerisca che sospendere la terapia non sarebbe nel migliore interesse del paziente.
Droga: RAD001
10 mg/giorno per la Parte 1 dello studio
Altri nomi:
  • Everolimo
Droga: LBH589
40 mg il lunedì, mercoledì e venerdì settimanalmente per la parte 1 del processo
Altri nomi:
  • panobinostat
SPERIMENTALE: Doppietta (Combinazione RAD001 e LBH589)
I soggetti riceveranno il doppietto di RAD001 e LBH589 somministrato in cicli da due a tredici, di 28 giorni. I soggetti saranno valutati per lo stato della malattia dopo il completamento del secondo ciclo e poi dopo ogni 4 cicli. I soggetti con malattia progressiva si fermeranno dopo 2 cicli. I soggetti con malattia stabile o migliore possono ricevere fino a 13 cicli. LBH589 inizierà a 15 mg PO tre giorni alla settimana a distanza di almeno 2 giorni l'uno dall'altro, ad esempio nei giorni M/W/F o T/Th/Sab e RAD001 inizierà a 7,5 mg PO al giorno.
Droga: Doppietta (RAD001 e LBH589)
RAD001 7,5 mg per via orale al giorno e LBH589 15 mg per via orale lunedì/mercoledì/venerdì durante la Parte 2.

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Tasso di risposta complessivo
Lasso di tempo: dopo 2 cicli di ciascun farmaco in studio o dopo 2 cicli di doppietta, fino a 24 settimane
Il tasso di risposta globale è il numero di partecipanti con una risposta parziale e completa valutata in base ai criteri Cheson aggiornati per il linfoma. Una risposta completa è la completa scomparsa di tutte le prove cliniche e radiografiche rilevabili della malattia e la scomparsa di tutti i sintomi correlati alla malattia se presenti prima della terapia e la normalizzazione di quelle anomalie biochimiche. Se un soggetto ha lesioni residue alla TAC e la malattia era pre-trattamento avido di fluorodeossiglucosio (FDG), allora quel soggetto sarà considerato in una risposta completa. La risposta parziale è una diminuzione maggiore o uguale al 50% nella somma dei prodotti dei diametri maggiori dei 6 linfonodi dominanti maggiori o masse nodali. Nessun aumento delle dimensioni dei linfonodi, del fegato o della milza e nessun nuovo sito di malattia
dopo 2 cicli di ciascun farmaco in studio o dopo 2 cicli di doppietta, fino a 24 settimane
Valutazione dell'associazione tra la risposta osservata a RAD001 e LBH589 e la risposta prevista dalle firme molecolari sviluppate nel nostro modello preclinico
Lasso di tempo: Dall'inizio della terapia di combinazione fino a un massimo di 2 anni dopo il completamento della terapia
Stimeremo l'associazione della risposta prevista dalla firma molecolare al doppietto (CR+PR) con la risposta osservata. Tutti i pazienti valutabili saranno utilizzati per stimare la risposta. Il test chi-quadrato con alfa unilaterale di 0,10 verrà utilizzato per testare l'associazione tra risposte previste e osservate. Le tabelle di contingenza saranno utilizzate per presentare queste associazioni.
Dall'inizio della terapia di combinazione fino a un massimo di 2 anni dopo il completamento della terapia

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Riepilogo degli eventi avversi (AE)
Lasso di tempo: Dal momento della prima dose del farmaco in studio fino a 4 settimane dopo che il partecipante ha interrotto il farmaco in studio; fino a 1 anno
Conteggi di eventi avversi o eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE, definiti come nuovi eventi o peggioramento dopo la prima dose) sperimentati dai pazienti che assumevano il/i farmaco/i in studio. Per valutare la gravità vengono utilizzati i Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE versione 3.0) del National Cancer Institute. La correlazione con il farmaco in studio è valutata dallo sperimentatore.
Dal momento della prima dose del farmaco in studio fino a 4 settimane dopo che il partecipante ha interrotto il farmaco in studio; fino a 1 anno
Distribuzione della variazione nel tempo dell'inibizione di mTOR e HDAC-I dal basale fino a dopo i primi 2 cicli del farmaco in studio nei pazienti che hanno ricevuto LBH e RAD.
Lasso di tempo: dopo 2 cicli di terapia in studio; fino a 8 settimane
I marcatori sierici saranno misurati il ​​primo giorno del ciclo 1 e il primo giorno del ciclo 3. Verrà riassunta la distribuzione del cambiamento nel tempo in un marcatore.
dopo 2 cicli di terapia in studio; fino a 8 settimane
Valutare l'associazione della risposta osservata al doppietto con la risposta prevista dalle firme molecolari per DLBCL simile a cellule B attivate (ABC) e per DLBCL simile a cellule B del centro germinale (GCB).
Lasso di tempo: fino a 13 cicli di terapia; circa 1 anno

I tassi di risposta osservati in soggetti con cellule B attivate come DLBCL e per cellule B del centro germinale come DLBCL saranno riportati e valutati per vedere se GCB è associato a risultati migliori rispetto a ABC in soggetti con malattia recidivante che hanno ricevuto RAD + LBH. Stimeremo l'associazione di ABC e GCB con la risposta osservata. Tutti i pazienti valutabili saranno utilizzati per stimare la risposta. Il test chi-quadrato con alfa unilaterale di 0,10 verrà utilizzato per testare l'associazione tra risposte previste e osservate.

Il numero di risposte al trattamento era così basso che non pensavamo di poter ottenere abbastanza dati significativi per l'analisi.
fino a 13 cicli di terapia; circa 1 anno

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

Anne Beaven, MD

Collaboratori

Novartis

Investigatori

  • Investigatore principale: Anne W. Beaven, MD, Duke University

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio

1 febbraio 2012

Completamento primario (EFFETTIVO)

1 aprile 2015

Completamento dello studio (EFFETTIVO)

1 marzo 2016

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

15 settembre 2009

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

16 settembre 2009

Primo Inserito (STIMA)

17 settembre 2009

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (STIMA)

25 novembre 2016

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

12 ottobre 2016

Ultimo verificato

1 ottobre 2016

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • Pro00012947

Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)

Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?

NO

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

Prove cliniche su Linfoma diffuso a grandi cellule B

  • Medical College of Wisconsin
    University of Wisconsin, Madison; Amgen
    Reclutamento
    Blinatumomab dopo HCT impoverito TCR Alpha Beta/CD19
    Leucemia linfoblastica acuta a cellule B | Leucemia linfoblastica acuta infantile a cellule B | B-Cell ALL, Infanzia
    Stati Uniti

Prove cliniche su RAD001

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