复发/难治性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 的表观遗传调控
一项评估表观遗传调节在复发/难治性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 中疗效的 2 期研究
研究概览
详细说明
这将是一项前瞻性、非随机化、非盲法的 2 期疗效试验，使用雷帕霉素 (mTOR) 抑制剂和组蛋白脱乙酰酶 (HDAC) 抑制剂的机制靶点进行表观遗传靶向治疗。
受试者将接受 RAD001 和 LBH589，分 2 至 13 天，28 天为一个周期。 将在 2 个周期后评估受试者的疾病状态，然后每 4 个周期评估一次。 患有进行性疾病的受试者将在 2 个周期后停止。 病情稳定或病变较好的受试者最多可接受 13 个周期。 研究开始时，LBH589 的剂量为 40 毫克，此后不久改为 20 毫克口服。 LBH589 在 M/W/F 日拍摄。 第 1 部分每天口服 10 毫克 RAD001。 在第 2 部分中，LBH589 的剂量为 15mg，RAD001 的剂量为 7.5mg。
治疗将在门诊进行。 患者将在完成治疗后最多随访 2 年，或直至疾病进展或死亡。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
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North Carolina
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Durham、North Carolina、美国、27710
- Duke University Medical Center
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-
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
新发或转化的弥漫性大 B 细胞非霍奇金淋巴瘤 (DLBCL)。 DLBCL样淋巴瘤允许：
- Epstei-Barr 病毒 (EBV)+ 老年人 DLBCL，
- 伴有慢性炎症的DLBCL，
- 原发性皮肤 DLBCL，腿型，
- 无法分类的 B 细胞淋巴瘤 - 介于 DLBCL 和伯基特淋巴瘤之间，
- 无法分类的 B 细胞淋巴瘤 - 介于大 B 细胞淋巴瘤和经典霍奇金淋巴瘤之间，
- 间变性淋巴瘤激酶 (ALK)+ 大 B 细胞淋巴瘤，
- 富含T细胞组织细胞的大B细胞淋巴瘤
- 原发性纵隔B细胞淋巴瘤
- 滤泡性 3 级 B 细胞淋巴瘤
- >/= 1 种既往治疗方案的难治性或复发性疾病：应包括自体干细胞移植，除非患者拒绝或不符合条件。
- 年龄 > 18 岁
- 东部肿瘤协作组 (ECOG) 表现状态 <2。
- 通过体格检查、射线照相或骨髓受累可测量或可评估的疾病
- 可提供冷冻肿瘤或石蜡包埋样品。
- 提供 3-4 个核心新鲜/新鲜冷冻活检标本。 白细胞增多症患者可进行白细胞分离术。
- 每个协议的实验室值。
排除标准：
实验室价值观
- 3 级高脂血症（血清胆固醇 >400mg/dl 或血清甘油三酯 >5 x ULN）
- 血清葡萄糖 > 250 毫克/分升 >/= 在 2 个不同的日子进行 2 次检查
- 如果控制糖分，糖尿病患者可以接受
然而，无限的先前化疗方案：
之前未接触过 RAD001 或 LBH589 或靶向 mTOR 的药物（西罗莫司、替西罗莫司等）或 HDAC（伏立诺他）
- 研究期间或第一种药物开始前 5 天未使用丙戊酸
- 注册前 2 周内未接受化疗、生物制剂或免疫治疗（如果最后一次接受双氯乙基亚硝基脲 (BCNU) 或丝裂霉素 C，则为 6 周）。 受试者必须从治疗相关的非血液学毒性中恢复到 < 1 级或基线（如果开始时出现 > 1 级毒性）。
- 注册前辐射没有时间限制。
- 注册前 2 个月内未接受放射免疫治疗。 受试者必须从治疗相关毒性中恢复到 < 1 级或基线（如果开始时出现 > 1 级毒性）。
- 除非同种异体移植<2%，否则之前没有进行过同种异体干细胞移植。
接受皮质类固醇慢性全身治疗的受试者 = 每天 > 20mg 泼尼松。
- 允许因肾上腺功能不全接受替代治疗的受试者。
- 允许局部或吸入皮质类固醇。
- < 3 年前的其他原发性恶性肿瘤病史，除了非活动性基底、鳞状细胞皮肤癌或仅需要切除的浅表黑色素瘤、具有前列腺特异性抗原 (PSA) 稳定 >/=3 个月的前列腺癌、宫颈原位癌.
- 注册前 < 4 周内进行大手术或注册前 < 2 周内进行小型手术。 受试者必须从毒性中恢复到 < 1 级或基线（如果开始时有 > 1 级毒性）。
- 注册前 4 周内的研究药物。
- 根据协议受损的心脏功能。
- 未使用有效节育措施的怀孕或哺乳期女性或具有生育潜力的成年人
- 肺一氧化碳扩散能力或转移因子 (DLCO) < 40%（如果测试）（根据方案）。
- 肺功能受损：通过脉搏血氧仪在室内空气中休息时 O2 饱和度为 88% 或更低。
- 减毒活疫苗免疫 < 研究开始后 1 周
- 胃肠道功能受损或胃肠道疾病可能会改变 RAD001 或 LBH589 的吸收
- 并发严重和/或不受控制的医疗条件
- 根据协议，可以使用具有延长 QT 间期或诱发尖端扭转型室性心动过速或与 LBH589 和 RAD001 相互作用风险的药物。
- 活动性出血倾向
- 艾滋病毒呈阳性。
- 丙型肝炎病毒 (HCV) 呈阳性。
- 不遵守医疗方案的历史。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机
- 介入模型：平行线
- 屏蔽：没有任何
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：1a 臂（RAD001 后跟 LBH589）
第 1a 部分：使用 RAD001 和 LBH589 的序贯单药治疗。 每个代理将被给予四六个 28 天的周期。 在 4 个研究药物周期后低于 CR 的受试者应在规定的清除期后继续使用下一种研究药物。 获得 CR 的受试者可能会接受最多 6 个周期的研究药物，并且在出现疾病进展的证据之前不会接受下一种研究药物。 在第 1 部分中停止和开始每种药物之间将有 1-6 周的“清除”期，除非快速进展表明停止治疗不符合患者的最佳利益。 |
试验的第 1 部分为 10 毫克/天
其他名称：
试验的第 1 部分每周星期一、星期三和星期五 40 毫克
其他名称：
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实验性的：1b 臂（LBH589 之后是 RAD001）
第 1b 部分：使用 LBH589 和 RAD001 的序贯单药治疗。 每个代理将被给予四六个 28 天的周期。 在 4 个研究药物周期后低于 CR 的受试者应在规定的清除期后继续使用下一种研究药物。 获得 CR 的受试者可能会接受最多 6 个周期的研究药物，并且在出现疾病进展的证据之前不会接受下一种研究药物。 在第 1 部分中停止和开始每种药物之间将有 1-6 周的“清除”期，除非快速进展表明停止治疗不符合患者的最佳利益。 |
试验的第 1 部分为 10 毫克/天
其他名称：
试验的第 1 部分每周星期一、星期三和星期五 40 毫克
其他名称：
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实验性的：双峰（组合 RAD001 和 LBH589）
受试者将接受 RAD001 和 LBH589 的双重治疗，周期为 2 至 13 天，周期为 28 天。
在完成第二个周期后，然后每 4 个周期后，将评估受试者的疾病状态。
患有进行性疾病的受试者将在 2 个周期后停止。
病情稳定或更好的受试者最多可接受 13 个周期。
LBH589 将以 15mg po 开始，每周三天，至少间隔 2 天，例如 M/W/F 或 T/Th/Sat 和 RAD001 将以每天 7.5mg po 开始。
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在第 2 部分期间，RAD001 每天口服 7.5 毫克，LBH589 在周一/周三/周五口服 15 毫克。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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总体反应率
大体时间：每种研究药物 2 个周期后或双药 2 个周期后，最多 24 周
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总体缓解率是指根据更新的淋巴瘤 Cheson 标准评估的部分和完全缓解的参与者人数。
完全缓解是指所有可检测到的疾病临床和影像学证据完全消失，并且所有与疾病相关的症状（如果在治疗前存在）和那些生化异常正常化也消失。
如果受试者在 CT 扫描中有残留病灶并且疾病是氟脱氧葡萄糖 (FDG) 狂热的预处理，那么该受试者将被认为处于完全反应中。
部分缓解是指 6 个最大的主导节点的最大直径或节点质量的乘积之和减少大于或等于 50%。
淋巴结、肝脏或脾脏的大小没有增加，也没有新的疾病部位
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每种研究药物 2 个周期后或双药 2 个周期后，最多 24 周
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评估观察到的对 RAD001 和 LBH589 的反应与我们临床前模型中开发的分子特征预测的反应之间的关联
大体时间：从联合治疗开始到完成治疗后最多 2 年
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我们将估计分子特征预测的对双联体 (CR+PR) 的反应与观察到的反应的关联。
所有可评估的患者都将用于评估反应。
单侧 alpha 为 0.10 的卡方检验将用于检验预测响应和观察到的响应之间的关联。
列联表将用于呈现这些关联。
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从联合治疗开始到完成治疗后最多 2 年
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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不良事件 (AE) 总结
大体时间：从第一次服用研究药物到参与者停止研究药物后 4 周；长达 1 年
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服用研究药物的患者经历的不良事件或治疗中出现的不良事件（TEAE，定义为首次给药后新发生或恶化）的计数。
美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准（NCI CTCAE 3.0 版）用于评估严重程度。
与研究药物的相关性由研究者评估。
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从第一次服用研究药物到参与者停止研究药物后 4 周；长达 1 年
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在接受 LBH 和 RAD 治疗的患者中，从基线到研究药物的第 1 个 2 个周期之后，mTOR 和 HDAC-I 抑制随时间变化的分布。
大体时间：2 个周期的研究治疗后；长达 8 周
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将在第 1 周期的第一天和第 3 周期的第一天测量血清标记物。
将总结标记中随时间变化的分布。
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2 个周期的研究治疗后；长达 8 周
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评估观察到的双峰反应与分子特征预测的活化 B 细胞样 (ABC) DLBCL 和生发中心 B 细胞样 (GCB) DLBCL 反应的关联。
大体时间：最多 13 个治疗周期；约1年
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在具有活化 B 细胞（如 DLBCL）和生发中心 B 细胞（如 DLBCL）的受试者中观察到的反应率将被报告和评估，以了解在接受 RAD + LBH 的复发性疾病受试者中，与 ABC 相比，GCB 是否与改善的结果相关。 我们将估计 ABC 和 GCB 与观察到的响应的关联。 所有可评估的患者都将用于评估反应。 单侧 alpha 为 0.10 的卡方检验将用于检验预测响应和观察到的响应之间的关联。 对治疗的反应很少，我们认为我们无法获得足够的有意义的数据进行分析。 |
最多 13 个治疗周期；约1年
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合作者和调查者
研究记录日期
研究主要日期
学习开始
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (估计)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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RAD001的临床试验
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Children's Hospital Medical Center, CincinnatiNovartis完全的
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University of Alabama at BirminghamNational Cancer Institute (NCI); Children's Hospital of Philadelphia; Washington University School... 和其他合作者完全的
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Novartis Pharmaceuticals完全的
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Radiation Therapy Oncology GroupNational Cancer Institute (NCI); NRG Oncology完全的
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Guangdong Provincial People's HospitalNovartis未知
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Novartis Pharmaceuticals完全的淋巴管平滑肌瘤病 (LAM) | 结节性硬化症 (TSC)美国, 英国, 德国, 意大利, 俄罗斯联邦, 荷兰, 日本, 加拿大, 波兰, 法国, 西班牙
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Novartis Pharmaceuticals完全的肺和胸腺神经内分泌癌意大利, 英国, 荷兰, 西班牙, 德国, 法国, 希腊, 丹麦, 瑞典