Epigenetische modulatie bij recidiverend/refractair diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL)
Een fase 2-onderzoek om de werkzaamheid van epigenetische modulatie bij recidiverend/refractair diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL) te evalueren
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Dit wordt een prospectieve, niet-gerandomiseerde, niet-geblindeerde fase 2-werkzaamheidsstudie met een mechanistisch doelwit van rapamycine (mTOR)-remmer en een histondeacetylase (HDAC)-remmer voor epigenetische gerichte therapieën.
Proefpersonen krijgen RAD001 en LBH589 toegediend in twee tot dertien cycli van 28 dagen. Proefpersonen zullen worden beoordeeld op ziektestatus na 2 cycli en vervolgens na elke 4 cycli. Proefpersonen met progressieve ziekte stoppen na 2 cycli. Proefpersonen met een stabiele ziekte of beter kunnen tot 13 cycli ondergaan. LBH589 werd gegeven met 40 mg toen de studie voor het eerst werd geopend en werd kort daarna gewijzigd in 20 mg po. LBH589 wordt genomen op de dagen M/W/V. RAD001 werd dagelijks gegeven met 10 mg po per dag voor deel 1. In deel 2 wordt LBH589 gegeven met 15 mg en RAD001 met 7,5 mg.
De behandeling zal poliklinisch plaatsvinden. Patiënten zullen worden gevolgd tot 2 jaar na voltooiing van de therapie of tot progressie van de ziekte of overlijden.
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Fase 2
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
North Carolina
-
Durham, North Carolina, Verenigde Staten, 27710
- Duke University Medical Center
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Beschrijving
Inclusiecriteria:
de novo of getransformeerd diffuus grootcellig B-cel non-Hodgkin-lymfoom (DLBCL). DLBCL-achtige lymfomen toegestaan:
- Epstei-Barr-virus (EBV) + DLBCL bij ouderen,
- DLBCL met chronische ontsteking,
- Primaire cutane DLBCL, beentype,
- B-cellymfoom niet te classificeren - tussen DLBCL en Burkitt-lymfoom,
- B-cellymfoom niet te classificeren - tussen grootcellig B-cellymfoom en klassiek Hodgkin-lymfoom,
- Anaplastisch lymfoomkinase (ALK) + grootcellig B-cellymfoom,
- T-cel histiocytrijk grootcellig B-cellymfoom
- Primair mediastinaal B-cellymfoom
- Folliculair graad 3 B-cellymfoom
- Refractaire of recidiverende ziekte voor >/= 1 eerder behandelingsregime: moet autologe stamceltransplantatie omvatten, tenzij de patiënt dit weigert of niet in aanmerking komt.
- Leeftijd > 18 jaar
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus <2.
- Meetbare of evalueerbare ziekte door lichamelijk onderzoek, röntgenfoto's of betrokkenheid van het beenmerg
- Bevroren tumor of in paraffine ingebed monster beschikbaar.
- 3-4 kern verse/vers ingevroren biopsiespecimens beschikbaar. Leukaferese kan worden gedaan voor patiënten met leukocytose.
- Laboratoriumwaarden per protocol.
Uitsluitingscriteria:
Laboratorium waarden
- Graad 3 hyperlipidemie (serumcholesterol >400 mg/dl of serumtriglyceriden >5 x ULN)
- Serumglucose > 250 mg/dl op >/= 2 controles op 2 afzonderlijke dagen
- Diabetici geaccepteerd als suikers onder controle zijn
Onbeperkte voorafgaande chemotherapieregimes, echter:
Geen eerdere blootstelling aan RAD001 of LBH589 of geneesmiddelen die gericht zijn op mTOR (sirolimus, tesirolimus, enz.) of HDAC (vorinostat)
- Geen valproïnezuur tijdens de studie of 5 dagen voorafgaand aan de start van het eerste geneesmiddel
- Geen chemotherapie, biologische middelen of immunotherapie < 2 weken voor registratie (6 weken indien voor het laatst bis-chloorethylnitrosourea (BCNU) of mitomycine C gekregen). Proefpersonen moeten hersteld zijn van therapiegerelateerde niet-hematologische toxiciteit tot < graad 1 of baseline indien gestart met > graad 1 toxiciteit.
- Geen tijdslimiet voor bestraling voorafgaand aan registratie.
- Geen radio-immunotherapie < 2 maanden voor inschrijving. Proefpersonen moeten hersteld zijn van therapiegerelateerde toxiciteit tot < graad 1 of baseline indien gestart met > graad 1 toxiciteit.
- Geen voorafgaande allogene stamceltransplantatie tenzij de allogene enting <2% is.
Proefpersonen die een chronische, systemische behandeling met corticosteroïden krijgen = tot >20 mg prednison per dag.
- Proefpersonen die vervanging kregen voor bijnierinsufficiëntie toegestaan.
- Topische of inhalatiecorticosteroïden zijn toegestaan.
- Geschiedenis van andere primaire maligniteiten < 3 jaar geleden, behalve inactief basaal, plaveiselcelcarcinoom van de huid of oppervlakkig melanoom waarvoor alleen excisie nodig is, prostaatkanker met een prostaatspecifiek antigeen (PSA) dat >/= 3 maanden stabiel is, carcinoma in situ van de cervix .
- Grote operatie < 4 weken voor of Kleine operatie < 2 weken voor aanmelding. Proefpersonen moeten hersteld zijn van toxiciteit tot < graad 1 of baseline indien begonnen met > graad 1 toxiciteit.
- Geneesmiddelen voor onderzoek < 4 weken voor registratie.
- Verminderde hartfunctie per protocol.
- Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven of volwassenen die zich kunnen voortplanten en geen effectieve anticonceptie gebruiken
- Verspreidingscapaciteit of overdrachtsfactor van de long voor koolmonoxide (DLCO) < 40% indien getest (volgens protocol).
- Verminderde longfunctie: O2-verzadiging 88% of minder in rust op kamerlucht door middel van pulsoximetrie.
- Immunisatie met levende verzwakte vaccins < 1 week na aanvang van het onderzoek
- Verminderde gastro-intestinale functie of gastro-intestinale ziekte die de absorptie van RAD001 of LBH589 kan veranderen
- Gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoeningen
- Medicijnen met het risico van verlenging van het QT-interval of het induceren van torsade de pointes of interactie met LBH589 en RAD001 kunnen volgens het protocol worden gebruikt.
- Actieve neiging tot bloeden
- Positief voor HIV.
- Positief voor hepatitis C-virus (HCV).
- Geschiedenis van niet-naleving van medische regimes.
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: BEHANDELING
- Toewijzing: NIET_RANDOMISEERD
- Interventioneel model: PARALLEL
- Masker: GEEN
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
EXPERIMENTEEL: Arm 1a (RAD001 gevolgd door LBH589)
Deel 1a: Sequentiële monotherapie met RAD001 en LBH589. Elk middel wordt gedurende vier tot zes cycli van 28 dagen gegeven. Proefpersonen met minder dan een CR na 4 cycli onderzoeksgeneesmiddel dienen na de voorgeschreven wash-outperiode over te gaan op het/de volgende onderzoeksgeneesmiddel(en). Proefpersonen met een CR kunnen maximaal 6 cycli onderzoeksgeneesmiddel krijgen en zullen de volgende onderzoeksgeneesmiddel(en) pas krijgen als er bewijs is van progressieve ziekte. Er zal een 'wash-out'-periode van 1 tot 6 weken zijn tussen het stoppen en starten van elk middel in deel 1, tenzij snelle progressie suggereert dat het niet in het belang van de patiënt is om de therapie vast te houden. |
10 mg/dag voor deel 1 van de proef
Andere namen:
40 mg op maandag, woensdag en vrijdag wekelijks voor deel 1 van de proef
Andere namen:
|
|
EXPERIMENTEEL: Arm 1b (LBH589 gevolgd door RAD001)
Deel 1b: Sequentiële monotherapie met LBH589 en RAD001. Elk middel wordt gedurende vier tot zes cycli van 28 dagen gegeven. Proefpersonen met minder dan een CR na 4 cycli onderzoeksgeneesmiddel dienen na de voorgeschreven wash-outperiode over te gaan op het/de volgende onderzoeksgeneesmiddel(en). Proefpersonen met een CR kunnen maximaal 6 cycli onderzoeksgeneesmiddel krijgen en zullen de volgende onderzoeksgeneesmiddel(en) pas krijgen als er bewijs is van progressieve ziekte. Er zal een 'wash-out'-periode van 1 tot 6 weken zijn tussen het stoppen en starten van elk middel in deel 1, tenzij snelle progressie suggereert dat het niet in het belang van de patiënt is om de therapie vast te houden. |
10 mg/dag voor deel 1 van de proef
Andere namen:
40 mg op maandag, woensdag en vrijdag wekelijks voor deel 1 van de proef
Andere namen:
|
|
EXPERIMENTEEL: Doublet (combinatie RAD001 en LBH589)
Proefpersonen zullen het doublet van RAD001 en LBH589 ontvangen in twee tot dertien cycli van 28 dagen.
Proefpersonen zullen worden beoordeeld op de ziektestatus na voltooiing van cyclus twee en vervolgens na elke 4 cycli.
Proefpersonen met progressieve ziekte stoppen na 2 cycli.
Proefpersonen met een stabiele ziekte of beter kunnen tot 13 cycli ondergaan.
LBH589 begint met 15 mg po drie dagen per week met een tussenpoos van ten minste 2 dagen, zoals op de dagen M/W/F of T/Do/Sat en RAD001 begint met 7,5 mg po per dag.
|
RAD001 7,5 mg oraal per dag en LBH589 15 mg oraal op maandag/woensdag/vrijdag tijdens deel 2.
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Algehele responspercentage
Tijdsspanne: na 2 cycli van elk onderzoeksgeneesmiddel of na 2 cycli doublet, tot 24 weken
|
Het totale responspercentage is het aantal deelnemers met een gedeeltelijke en volledige respons, beoordeeld volgens de bijgewerkte Cheson-criteria voor lymfoom.
Een volledige respons is het volledig verdwijnen van alle detecteerbare klinische en radiografische tekenen van ziekte en het verdwijnen van alle ziektegerelateerde symptomen, indien aanwezig vóór de behandeling, en normalisatie van die biochemische afwijkingen.
Als een proefpersoon resterende laesies heeft op de CT-scan en de ziekte was fluorodeoxyglucose (FDG) fervente voorbehandeling, dan zal die proefpersoon geacht worden volledig te reageren.
Gedeeltelijke respons is een afname van meer dan of gelijk aan 50% van de som van de producten van de grootste diameters van de 6 grootste dominante knopen of knoopmassa's.
Geen toename in grootte van knopen, lever of milt en geen nieuwe ziekteplaatsen
|
na 2 cycli van elk onderzoeksgeneesmiddel of na 2 cycli doublet, tot 24 weken
|
|
Beoordeling van associatie tussen waargenomen respons op RAD001 en LBH589 en de respons voorspeld door moleculaire handtekeningen ontwikkeld in ons preklinische model
Tijdsspanne: Vanaf de start van de combinatietherapie tot maximaal 2 jaar na afronding van de therapie
|
We zullen de associatie van de door de moleculaire signatuur voorspelde respons op het doublet (CR+PR) met de waargenomen respons schatten.
Alle evalueerbare patiënten zullen worden gebruikt bij het schatten van de respons.
De chikwadraattoets met een eenzijdige alfa van 0,10 wordt gebruikt om te testen op het verband tussen voorspelde en waargenomen reacties.
Contingentietabellen zullen worden gebruikt om deze verbanden weer te geven.
|
Vanaf de start van de combinatietherapie tot maximaal 2 jaar na afronding van de therapie
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Samenvatting van bijwerkingen (AE's)
Tijdsspanne: Vanaf het moment van de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel tot 4 weken nadat de deelnemer is gestopt met het onderzoeksgeneesmiddel; tot 1 jaar
|
Tellingen van bijwerkingen of tijdens de behandeling optredende bijwerkingen (TEAE, gedefinieerd als nieuw optredende of verergerende bijwerkingen na de eerste dosis) ervaren door patiënten die onderzoeksgeneesmiddel(en) gebruikten.
National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE versie 3.0) wordt gebruikt om de ernst te beoordelen.
De verwantschap met het onderzoeksgeneesmiddel wordt beoordeeld door de onderzoeker.
|
Vanaf het moment van de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel tot 4 weken nadat de deelnemer is gestopt met het onderzoeksgeneesmiddel; tot 1 jaar
|
|
Verdeling van verandering over de tijd van mTOR- en HDAC-I-remming vanaf baseline tot na de eerste 2 cycli van het onderzoeksgeneesmiddel bij patiënten die LBH en RAD kregen.
Tijdsspanne: na 2 cycli studietherapie; tot 8 weken
|
Serummarkers worden gemeten op de eerste dag van cyclus 1 en op de eerste dag van cyclus 3.
De verdeling van verandering over de tijd in een marker zal worden samengevat.
|
na 2 cycli studietherapie; tot 8 weken
|
|
Evalueer de associatie van waargenomen respons op het doublet met de respons voorspeld door moleculaire handtekeningen voor geactiveerde B-celachtige (ABC) DLBCL en voor Germinal Center B-celachtige (GCB) DLBCL.
Tijdsspanne: tot 13 therapiecycli; ongeveer 1 jaar
|
Responspercentages die worden gezien bij proefpersonen met geactiveerde B-cel zoals DLBCL en voor kiemcentrum B-cel zoals DLBCL zullen worden gerapporteerd en beoordeeld om te zien of GCB geassocieerd is met verbeterde resultaten in vergelijking met ABC bij proefpersonen met recidiverende ziekte die RAD + LBH hebben gekregen. We zullen de associatie van de ABC en GCB met de waargenomen respons schatten. Alle evalueerbare patiënten zullen worden gebruikt bij het schatten van de respons. De chikwadraattoets met een eenzijdige alfa van 0,10 wordt gebruikt om te testen op het verband tussen voorspelde en waargenomen reacties. Het aantal reacties op de behandeling was zo gering dat we dachten dat we niet genoeg zinvolle gegevens voor analyse zouden kunnen krijgen. |
tot 13 therapiecycli; ongeveer 1 jaar
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Medewerkers
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Anne W. Beaven, MD, Duke University
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start
Primaire voltooiing (WERKELIJK)
Studie voltooiing (WERKELIJK)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (SCHATTING)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (SCHATTING)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
- Ziekten van het immuunsysteem
- Neoplasmata per histologisch type
- Neoplasmata
- Lymfoproliferatieve aandoeningen
- Lymfatische ziekten
- Immunoproliferatieve aandoeningen
- Lymfoom, non-Hodgkin
- Lymfoom
- Lymfoom, B-cel
- Lymfoom, grote B-cel, diffuus
- Fysiologische effecten van medicijnen
- Moleculaire mechanismen van farmacologische werking
- Enzymremmers
- Antineoplastische middelen
- Immunosuppressieve middelen
- Immunologische factoren
- Histondeacetylaseremmers
- Everolimus
- Panobinostaat
Andere studie-ID-nummers
- Pro00012947
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .