Epigenetisk modulering vid återfall/refraktärt diffust stort B-cellslymfom (DLBCL)
En fas 2-studie för att utvärdera effekten av epigenetisk modulering vid återfall/refraktärt diffust stort B-cellslymfom (DLBCL)
Studieöversikt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljerad beskrivning
Detta kommer att vara en prospektiv, icke-randomiserad, oförblindad fas 2-effektivitetsprövning med användning av ett mekanistiskt mål av rapamycin (mTOR)-hämmare och en histon-deacetylas-hämmare (HDAC) för epigenetiska riktade terapier.
Försökspersonerna kommer att få RAD001 och LBH589 som ges i två till tretton cykler på 28 dagar. Försökspersoner kommer att bedömas för sjukdomsstatus efter 2 cykler och sedan efter var 4 cykler. Patienter med progressiv sjukdom kommer att sluta efter 2 cykler. Försökspersoner med stabil sjukdom eller bättre les kan få upp till 13 cykler. LBH589 gavs vid 40 mg när studien öppnades och ändrades till 20 mg po kort därefter. LBH589 tas på dagarna M/W/F. RAD001 gavs med 10 mg per dag för del 1. I del 2 ges LBH589 vid 15 mg och RAD001 ges vid 7,5 mg.
Behandlingen kommer att ges på poliklinisk basis. Patienterna kommer att följas i upp till 2 år efter avslutad behandling eller tills sjukdomen fortskrider eller dödsfall.
Studietyp
Inskrivning (Faktisk)
Fas
- Fas 2
Kontakter och platser
Studieorter
-
-
North Carolina
-
Durham, North Carolina, Förenta staterna, 27710
- Duke University Medical Center
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
Tar emot friska volontärer
Kön som är behöriga för studier
Beskrivning
Inklusionskriterier:
de novo eller transformerat diffust stort B-cells non-Hodgkin-lymfom (DLBCL). DLBCL-liknande lymfom tillåtna:
- Epstei-Barr-virus (EBV) + DLBCL hos äldre,
- DLBCL med kronisk inflammation,
- Primär kutan DLBCL, bentyp,
- B-cellslymfom oklassificerbart - mellan DLBCL och Burkitt lymfom,
- B-cellslymfom oklassificerbart - mellan stort B-cellslymfom och klassiskt Hodgkin-lymfom,
- Anaplastiskt lymfomkinas (ALK)+ storcellslymfom av B,
- T-cells histiocytrik stort B-cellslymfom
- Primärt mediastinalt B-cellslymfom
- Follikulärt grad 3 B-cellslymfom
- Refraktär eller återfallande sjukdom till >/= 1 tidigare behandlingsregim: bör inkludera autolog stamcellstransplantation såvida inte patienten vägrats eller inte är berättigad.
- Ålder > 18 år gammal
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus <2.
- Mätbar eller utvärderbar sjukdom genom fysisk undersökning, röntgenbilder eller benmärgspåverkan
- Fryst tumör eller paraffininbäddat prov tillgängligt.
- 3-4 kärna färska/nyfrysta biopsiprover tillgängliga. Leukaferes kan göras för patienter med leukocytos.
- Laboratorievärden per protokoll.
Exklusions kriterier:
Laboratorievärden
- Grad 3 hyperlipidemi (serumkolesterol >400mg/dl eller serumtriglycerider >5 x ULN)
- Serumglukos > 250mg/dl på >/= 2 kontroller på 2 separata dagar
- Diabetiker accepteras om sockerarter kontrolleras
Obegränsade tidigare kemoterapiregimer, dock:
Ingen tidigare exponering för RAD001 eller LBH589 eller läkemedel som riktar sig mot mTOR (sirolimus, temsirolimus, etc) eller HDAC (vorinostat)
- Ingen valproinsyra under studien eller 5 dagar före start av första läkemedel
- Ingen kemoterapi, biologiska läkemedel eller immunterapi < 2 veckor före registrering (6 veckor om senast fick bis-kloroetylnitrosourea (BCNU) eller mitomycin C). Försökspersoner måste återhämta sig från terapirelaterade icke-hematologiska toxiciteter till < grad 1 eller baslinje om de startas med > grad 1 toxicitet.
- Ingen tidsgräns för strålning före registrering.
- Ingen radioimmunterapi < 2 månader före registrering. Försökspersoner måste återhämta sig från behandlingsrelaterade toxiciteter till < grad 1 eller baseline om de startas med > grad 1 toxicitet.
- Ingen tidigare allogen stamcellstransplantation såvida inte allogen engraftment är <2 %.
Försökspersoner som får kronisk, systemisk behandling med kortikosteroider = till >20 mg prednison per dag.
- Försökspersoner som får ersättning för binjurebarksvikt tillåtna.
- Topikala eller inhalerade kortikosteroider tillåtna.
- Historik med annan primär malignitet för < 3 år sedan, förutom inaktivt basal-, skivepitelcancer i huden eller ytligt melanom som endast kräver excision, prostatacancer med ett prostataspecifikt antigen (PSA) stabilt i >/= 3 månader, karcinom in situ i livmoderhalsen .
- Stor operation < 4 veckor före eller Mindre operation < 2 veckor före registrering. Försökspersoner måste återhämta sig från toxicitet till < grad 1 eller baseline om de startas med > grad 1 toxicitet.
- Utredningsläkemedel < 4 veckor före registrering.
- Nedsatt hjärtfunktion per protokoll.
- Gravida eller ammande kvinnor eller vuxna med reproduktionspotential som inte använder effektiv preventivmedel
- Lungans diffusionskapacitet eller överföringsfaktor för kolmonoxid (DLCO) < 40 % om den testas (enligt protokoll).
- Nedsatt lungfunktion: O2-mättnad 88 % eller mindre i vila på rumsluft med pulsoximetri.
- Immunisering med levande försvagade vacciner < 1 vecka från studiestart
- Nedsatt GI-funktion eller GI-sjukdom som kan förändra absorptionen av RAD001 eller LBH589
- Samtidiga svåra och/eller okontrollerade medicinska tillstånd
- Läkemedel med risk för att förlänga QT-intervallet eller inducera torsade de pointes eller interagera med LBH589 och RAD001 kan användas enligt protokollet.
- Aktiv blödningstendens
- Positivt för HIV.
- Positivt för hepatit C-virus (HCV).
- Historik av bristande efterlevnad av medicinska regimer.
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: BEHANDLING
- Tilldelning: NON_RANDOMIZED
- Interventionsmodell: PARALLELL
- Maskning: INGEN
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
EXPERIMENTELL: Arm 1a (RAD001 följt av LBH589)
Del 1a: Sekventiell behandling med enstaka medel med RAD001 och LBH589. Varje medel kommer att ges under fyra-sex 28-dagarscykler. Försökspersoner med mindre än en CR efter 4 cykler av studieläkemedlet bör fortsätta till nästa studieläkemedel efter den föreskrivna tvättperioden. Försökspersoner med CR kan få upp till 6 cykler av studieläkemedlet och kommer inte att få nästa studieläkemedel förrän det finns tecken på progressiv sjukdom. Det kommer att finnas en 1-6 veckors "uttvättningsperiod" mellan att stoppa och starta varje medel i del 1, såvida inte snabb progression tyder på att det inte skulle vara i patientens bästa att hålla behandlingen. |
10 mg/dag för del 1 av försöket
Andra namn:
40 mg på måndag, onsdag och fredag i veckan för del 1 av försöket
Andra namn:
|
|
EXPERIMENTELL: Arm 1b (LBH589 följt av RAD001)
Del 1b: Sekventiell behandling med enstaka medel med LBH589 och RAD001. Varje medel kommer att ges under fyra-sex 28-dagarscykler. Försökspersoner med mindre än en CR efter 4 cykler av studieläkemedlet bör fortsätta till nästa studieläkemedel efter den föreskrivna tvättperioden. Försökspersoner med CR kan få upp till 6 cykler av studieläkemedlet och kommer inte att få nästa studieläkemedel förrän det finns tecken på progressiv sjukdom. Det kommer att finnas en 1-6 veckors "uttvättningsperiod" mellan att stoppa och starta varje medel i del 1, såvida inte snabb progression tyder på att det inte skulle vara i patientens bästa att hålla behandlingen. |
10 mg/dag för del 1 av försöket
Andra namn:
40 mg på måndag, onsdag och fredag i veckan för del 1 av försöket
Andra namn:
|
|
EXPERIMENTELL: Dublett (kombination RAD001 och LBH589)
Försökspersonerna kommer att få dubbletten av RAD001 och LBH589 som ges i två till tretton cykler på 28 dagar.
Försökspersonerna kommer att utvärderas för sjukdomsstatus efter avslutad cykel två och sedan efter var fjärde cykel.
Patienter med progressiv sjukdom kommer att sluta efter 2 cykler.
Försökspersoner med stabil sjukdom eller bättre kan få upp till 13 cykler.
LBH589 startar vid 15 mg po tre dagar i veckan med minst två dagars mellanrum, till exempel på dagarna M/V/F eller T/T/Lör och RAD001 börjar vid 7,5 mg po dagligen.
|
RAD001 7,5 mg per mun dagligen och LBH589 15 mg per mun på måndag/onsdag/fredag under del 2.
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Total svarsfrekvens
Tidsram: efter 2 cykler av varje studieläkemedel eller efter 2 cykler av dublett, upp till 24 veckor
|
Övergripande svarsfrekvens är antalet deltagare med ett partiellt och fullständigt svar bedömt av de uppdaterade Cheson-kriterierna för lymfom.
Ett fullständigt svar är fullständigt försvinnande av alla påvisbara kliniska och radiografiska tecken på sjukdom och försvinnande av alla sjukdomsrelaterade symtom om de förekommer före terapi och normalisering av dessa biokemiska avvikelser.
Om en patient har kvarvarande lesioner på CT-skanning och sjukdomen var fluorodeoxiglukos (FDG) ivrig förbehandling, då kommer den personen att anses ha ett fullständigt svar.
Partiell respons är en större än eller lika med 50 % minskning av summan av produkterna av de största diametrarna av 6 största dominerande noder eller nodalmassor.
Ingen ökning av storleken på noder, lever eller mjälte och inga nya platser för sjukdomar
|
efter 2 cykler av varje studieläkemedel eller efter 2 cykler av dublett, upp till 24 veckor
|
|
Bedömning av samband mellan observerad respons på RAD001 och LBH589 och responsen som förutspås av molekylära signaturer utvecklade i vår prekliniska modell
Tidsram: Från start av kombinationsbehandling till max 2 år efter avslutad behandling
|
Vi kommer att uppskatta sambandet mellan det molekylära signaturförutspådda svaret på dubbletten (CR+PR) med det observerade svaret.
Alla utvärderbara patienter kommer att användas för att uppskatta svar.
Chi-kvadrattestet med ensidig alfa på 0,10 kommer att användas för att testa sambandet mellan förutsagda och observerade svar.
Beredskapstabeller kommer att användas för att presentera dessa föreningar.
|
Från start av kombinationsbehandling till max 2 år efter avslutad behandling
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Sammanfattning av biverkningar (AE)
Tidsram: Från tidpunkten för den första dosen av studieläkemedlet till 4 veckor efter att deltagaren har slutat med studieläkemedlet; upp till 1 år
|
Antal biverkningar eller behandlingsuppkomna biverkningar (TEAE, definierat som nyligen inträffade eller förvärrade efter första dosen) som upplevts av patienter på studieläkemedel.
National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE version 3.0) används för att bedöma svårighetsgraden.
Relation till studieläkemedel bedöms av utredaren.
|
Från tidpunkten för den första dosen av studieläkemedlet till 4 veckor efter att deltagaren har slutat med studieläkemedlet; upp till 1 år
|
|
Fördelning av förändring över tiden för hämning av mTOR och HDAC-I från baslinje till efter de 2:a cyklerna av studieläkemedlet hos patienter som fick LBH och RAD.
Tidsram: efter 2 cykler av studieterapi; upp till 8 veckor
|
Serummarkörer kommer att mätas på den första dagen av cykel 1 och på den första dagen av cykel 3.
Fördelningen av förändring över tiden i en markör kommer att sammanfattas.
|
efter 2 cykler av studieterapi; upp till 8 veckor
|
|
Utvärdera associeringen av observerad respons på dubbletten med responsen som förutspås av molekylära signaturer för aktiverad B-cellsliknande (ABC) DLBCL och för Germinal Center B-cellsliknande (GCB) DLBCL.
Tidsram: upp till 13 behandlingscykler; cirka 1 år
|
Svarsfrekvenser som ses hos patienter med aktiverad B-cell som DLBCL och för Germinal Center B-cell som DLBCL kommer att rapporteras och bedömas för att se om GCB är associerat med förbättrade resultat jämfört med ABC hos patienter med återfall i sjukdom som har fått RAD + LBH. Vi kommer att uppskatta sambandet mellan ABC och GCB med det observerade svaret. Alla utvärderbara patienter kommer att användas för att uppskatta svar. Chi-kvadrattestet med ensidig alfa på 0,10 kommer att användas för att testa sambandet mellan förutsagda och observerade svar. Antalet svar på behandlingen var så få att vi inte trodde att vi kunde få tillräckligt med meningsfull data för analys. |
upp till 13 behandlingscykler; cirka 1 år
|
Samarbetspartners och utredare
Sponsor
Samarbetspartners
Utredare
- Huvudutredare: Anne W. Beaven, MD, Duke University
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart
Primärt slutförande (FAKTISK)
Avslutad studie (FAKTISK)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (UPPSKATTA)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (UPPSKATTA)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Nyckelord
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
- Immunsystemets sjukdomar
- Neoplasmer efter histologisk typ
- Neoplasmer
- Lymfoproliferativa störningar
- Lymfatiska sjukdomar
- Immunproliferativa störningar
- Lymfom, icke-Hodgkin
- Lymfom
- Lymfom, B-cell
- Lymfom, stor B-cell, diffus
- Läkemedels fysiologiska effekter
- Molekylära mekanismer för farmakologisk verkan
- Enzyminhibitorer
- Antineoplastiska medel
- Immunsuppressiva medel
- Immunologiska faktorer
- Histon deacetylashämmare
- Everolimus
- Panobinostat
Andra studie-ID-nummer
- Pro00012947
Plan för individuella deltagardata (IPD)
Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .