Sikkerhets- og effektstudie av immunterapi med rituximab og interleukin-2 hos pasienter med non-Hodgkins lymfom

Interleukin 2 (IL-2) er et naturlig sirkulerende cytokin produsert av immunceller inkludert T-celler, dendrittiske celler og thymusceller. IL-2 er en integrert del av T-celleproliferasjon, autoimmunitet og selvtoleranse. Lavdose IL-2 har blitt studert som vedlikeholdsbehandling etter autolog stamcelletransplantasjon ved non-Hodgkins lymfom. En tidlig studie viste at lav dose IL-2 ved en dose på 3 millioner enheter per m2 to ganger i uken i ett år økte aktiviteten og det absolutte antallet naturlige drepeceller (NK) som er en type cytotoksiske lymfocytter som er en hovedkomponent i vårt medfødte immunsystem. Enda viktigere, denne dosen av IL-2 forlenget tiden til progresjon hos 9 pasienter med gjenværende sykdom etter autolog transplantasjon og induserte vedvarende fullstendig remisjon hos ytterligere to pasienter. NK-celler er involvert i tumordrap via antistoffavhengig cellecytotoksisitet, frigjøring av cytotoksiske granuler som forårsaker direkte tumordrap og ekspresjon av ligander som utløser apoptose eller programmert celledød. I den studien ble det ikke sett endringer i regulatoriske T-celler som nylig har vist seg å ha en hemmende effekt på NK-cellefunksjonen og dermed begrense NK-cellens evne til å utøve en antitumoreffekt.2,5 Fordi både regulatoriske T-celler og NK-celler uttrykker IL-2-reseptoren, vil høyere doser av IL-2-administrasjon (14MIU SQ tre ganger ukentlig) utvide begge cellepopulasjonene, noe som kan forklare mangelen på fordel sett i andre kliniske studier. Ved lavere doser på 3MIU SQ to ganger ukentlig brukt i den tidligere studien, forventer vi selektiv oppregulering av NK-celler uten å påvirke regulatoriske T-celler.

Rituximab er et monoklonalt antistoff mot CD20-antigen som kommer til uttrykk i de fleste B-celle lymfomer. Det brukes ofte i behandlingen av B-celle lymfomer, enten alene eller i kombinasjon med annen terapi. Det har blitt brukt som en del av innledende behandling etter diagnose samt re-behandling hvis lymfom kom tilbake. Det har også blitt studert som vedlikeholdsbehandling ved residiverende eller resistent follikulært lymfom som viser at rituximab forsinket sykdomsprogresjonen sammenlignet med gruppen som ikke fikk vedlikeholdsrituximab.11 Virkningsmekanismen til rituximab inkluderer komplementmediert cytotoksisitet, antistoffavhengig cellulær cytotoksisitet, induksjon av apoptose og sensibilisering av kreftceller for cytotoksisk kjemoterapi. Antistoffavhengig cellulær cytotoksisitet medieres av NK-celler, makrofager og monocytter.13 Formålet med denne studien er å finne ut om kombinasjonen av lavdose IL-2 pluss rituximab er mer effektiv enn lavdose IL-2 alene etter primær- eller bergingsterapi.