Sikkerheds- og effektivitetsundersøgelse af immunterapi med rituximab og interleukin-2 hos patienter med non-Hodgkins lymfom

Interleukin 2 (IL-2) er et naturligt cirkulerende cytokin produceret af immunceller, herunder T-celler, dendritiske celler og thymusceller. IL-2 er en integreret del af T-celleproliferation, autoimmunitet og selvtolerance. Lavdosis IL-2 er blevet undersøgt som vedligeholdelsesterapi efter autolog stamcelletransplantation ved non-Hodgkins lymfom. Et tidligt studie viste, at lav dosis IL-2 ved en dosis på 3 millioner enheder pr. m2 to gange om ugen i et år øgede aktiviteten og det absolutte antal af naturlige dræberceller (NK), som er en type cytotoksiske lymfocytter, der er en væsentlig bestanddel af vores medfødte immunsystem. Endnu vigtigere var det, at denne dosis af IL-2 forlængede tiden til progression hos 9 patienter med resterende sygdom efter autolog transplantation og inducerede vedvarende fuldstændig remission hos yderligere to patienter. NK-celler er involveret i tumordrab via antistofafhængig cellecytotoksicitet, frigivelse af cytotoksiske granula, der forårsager direkte tumordrab og ekspression af ligander, der udløser apoptose eller programmeret celledød. I den undersøgelse blev der ikke set ændringer i regulatoriske T-celler, som for nylig har vist sig at have en hæmmende effekt på NK-cellefunktionen og dermed begrænse NK-cellens evne til at udøve en antitumoreffekt.2,5 Fordi både regulatoriske T-celler og NK-celler udtrykker IL-2-receptoren, ville højere doser af IL-2-administration (14MIU SQ tre gange om ugen) udvide begge cellepopulationer, hvilket kan forklare den manglende fordel set i andre kliniske undersøgelser. Ved lavere doser på 3MIU SQ to gange om ugen brugt i den tidligere undersøgelse, forventer vi selektiv opregulering af NK-celler uden at påvirke regulatoriske T-celler.

Rituximab er et monoklonalt antistof mod CD20-antigen, der udtrykkes i de fleste B-celle lymfomer. Det er almindeligt anvendt i behandlingen af ​​B-celle lymfomer enten alene eller i kombination med anden terapi. Det er blevet brugt som en del af den indledende behandling efter diagnose samt genbehandling, hvis lymfom gentager sig. Det er også blevet undersøgt som vedligeholdelsesbehandling ved recidiverende eller resistent follikulært lymfom, hvilket viser, at rituximab forsinkede sygdomsprogression sammenlignet med gruppen, der ikke fik vedligeholdelsesrituximab.11 Virkningsmekanismen af ​​rituximab omfatter komplementmedieret cytotoksicitet, antistofafhængig cellulær cytotoksicitet, induktion af apoptose og sensibilisering af cancerceller over for cytotoksisk kemoterapi. Antistofafhængig cellulær cytotoksicitet medieres af NK-celler, makrofager og monocytter.13 Formålet med denne undersøgelse er at afgøre, om kombinationen af ​​lavdosis IL-2 plus rituximab er mere effektiv end lavdosis IL-2 alene efter primær eller salvage-terapi.