Säkerhets- och effektstudie av immunterapi med rituximab och interleukin-2 hos patienter med non-Hodgkins lymfom

Interleukin 2 (IL-2) är ett naturligt cirkulerande cytokin som produceras av immunceller inklusive T-celler, dendritiska celler och tymusceller. IL-2 är en integrerad del av T-cellsproliferation, autoimmunitet och självtolerans. Lågdos IL-2 har studerats som underhållsbehandling efter autolog stamcellstransplantation vid non-Hodgkins lymfom. En tidig studie visade att låg dos IL-2 vid en dos på 3 miljoner enheter per m2 två gånger i veckan under ett år ökade aktiviteten och det absoluta antalet naturliga mördarceller (NK) som är en typ av cytotoxiska lymfocyter som är en viktig komponent i vårt medfödda immunförsvar. Ännu viktigare är att denna dos av IL-2 förlängde tiden till progression hos 9 patienter med kvarvarande sjukdom efter autolog transplantation och inducerade ihållande fullständig remission hos ytterligare två patienter. NK-celler är involverade i tumördöd via antikroppsberoende cellcytotoxicitet, frisättning av cytotoxiska granuler som orsakar direkt tumördödning och uttryck av ligander som utlöser apoptos eller programmerad celldöd. I den studien sågs inga förändringar i regulatoriska T-celler som nyligen har visat sig ha en hämmande effekt på NK-cellernas funktion och därmed begränsa NK-cellens förmåga att utöva en antitumöreffekt.2,5 Eftersom både regulatoriska T-celler och NK-celler uttrycker IL-2-receptorn, skulle högre doser av IL-2-administrering (14MIE SQ tre gånger i veckan) expandera båda cellpopulationerna, vilket kan förklara bristen på nytta sett i andra kliniska studier. Vid lägre doser av 3MIU SQ två gånger i veckan som användes i den tidigare studien, förväntar vi oss selektiv uppreglering av NK-celler utan att påverka regulatoriska T-celler.

Rituximab är en monoklonal antikropp mot CD20-antigen som uttrycks i de flesta B-cellslymfom. Det används vanligtvis vid behandling av B-cellslymfom antingen ensamt eller i kombination med annan terapi. Det har använts som en del av initial behandling efter diagnos samt återbehandling om lymfom återkommer. Det har också studerats som underhållsbehandling vid recidiverande eller resistent follikulärt lymfom, vilket visar att rituximab fördröjde sjukdomsprogressionen jämfört med gruppen som inte fick underhållsrituximab.11 Verkningsmekanismen för rituximab inkluderar komplementmedierad cytotoxicitet, antikroppsberoende cellulär cytotoxicitet, induktion av apoptos och sensibilisering av cancerceller för cytotoxisk kemoterapi. Antikroppsberoende cellulär cytotoxicitet medieras av NK-celler, makrofager och monocyter.13 Syftet med denna studie är att avgöra om kombinationen av lågdos IL-2 plus rituximab är effektivare än lågdos IL-2 enbart efter primär eller räddningsterapi.